De ziekte van Lyme: Goede diagnostiek naar de ziekte van Lyme

Micro-organisme: 
Borrelia burgdorferi
Infectie/ontstekingsziekte: 
Lyme disease

De ziekte van Lyme: Goede diagnostiek naar de ziekte van Lyme

 

N.D. van Burgel1, A.H. Brandenburg2 en J.F.P. Schellekens3

1 Afd. Medische Microbiologie, LUMC, Leiden
2
Afd. Medische Microbiologie, Izore, Leeuwarden
3 Laboratorium voor Infectieziekten, Groningen

Overdracht van de bacterie naar de mens

De ziekte van Lyme wordt veroorzaakt door een infectie met de bacterie Borrelia burgdorferi. Deze bacterie kan worden overgedragen bij een beet van een teek.

In heel Nederland komen teken voor in bossen en in de duinen. Ongeveer 1 op de 5 teken draagt de bacterie bij zich. Teken bijten in de periode van de lente tot het najaar. Niet iedereen zal het merken als een teek heeft gebeten, want de beet is pijnloos en gaat niet jeuken. Als een teek bijt, dan kan hij een aantal dagen blijven zitten. Overdracht van de bacterie vindt niet meteen plaats: hoe eerder de teek wordt verwijderd, hoe minder kans er is dat de bacterie wordt overgedragen. Als een teek zich minder dan een dag op de huid heeft gevoed dan is de kans op overdracht heel klein. Maar zelfs als de teek langer in contact is geweest met de huid, leidt dat in veel gevallen niet tot een infectie bij de mens. Met andere woorden: een tekenbeet ondergaan is iets anders dan de ziekte van Lyme krijgen.

 

Ziektebeelden: waar kan je last van krijgen?

Als een teek de bacterie heeft overgedragen dan kan er na een paar dagen tot een paar maanden een rode plek ontstaan met in het midden een lichtere kleur. Dit heet een erythema migrans (EM). In Nederland krijgt ongeveer 1 op de 2 mensen die een infectie oplopen een EM. Het is van belang om met een EM naar de huisarts te gaan om met een antibioticum te worden behandeld.

Als iemand de rode plek niet heeft opgemerkt of niet heeft gekregen, kan het zijn dat de infectie doorzet en naar een volgend stadium gaat. Echter, dit is zeker niet altijd het geval.

Het meest voorkomende ziektebeeld behorende bij de volgende stadia zijn klachten van de gewrichten, bijvoorbeeld de knieën of de ellebogen (Lyme-artritis). Een ander ziektebeeld is het gevolg van infectie van de hersenvliezen en de zenuwen (neuroborreliose), waarbij bijvoorbeeld hoofdpijn en nekpijn, een halfzijdige gezichtsverlamming (facialisparese), of pijn aan één kant in de flank, rug, arm of been (radiculitis) kan optreden. Infectie van de huid kan zich ook uiten in verkleuring en dun worden van de huid (acrodermatitis chronicum atrophicans, ACA), of in een rode verkleuring, vaak op de tepel of het oor (borrelia-lymfocytoom). In vroege stadia van de ziekte kan het hart ook ziek worden, wat leidt tot klachten van kortademigheid, langzame hartslag, duizeligheid, flauwvallen of pijn op de borst (carditis). Vaak gaan al deze ziektebeelden gepaard met veel aspecifieke klachten die ook bij andere ziekten (bijvoorbeeld griep of de ziekte van Pfeiffer) kunnen voorkomen, zoals moeheid, koorts, hoofdpijn en niet lekker zijn. Deze aspecifieke klachten zijn vaak het gevolg van het opruimen van de infectie door het lichaam (activatie van het immuunsysteem).

Hoe wordt de diagnose van de ziekte van Lyme gesteld?

De manier waarop de diagnose wordt gesteld is afhankelijk van de duur en de aard van de klachten en het stadium van de ziekte. De meest gebruikte manier is het herkennen van de huidafwijking EM (zie boven); laboratoriumonderzoek is hiervoor overbodig en misleidend. De latere stadia kunnen behalve met nauwkeurig lichamelijk onderzoek en uitsluiten van andere oorzaken worden ondersteund met laboratoriumonderzoek van het bloed en zo nodig hersenvocht. In deze lichaamsvloeistoffen worden concentraties van antistoffen gemeten. Het lichaam maakt de antistoffen (IgG en IgM) aan, gericht tegen een bacterie of virus wanneer deze het lichaam is binnengedrongen, in een poging de micro-organismen te bestrijden. Het gaat bij het onderzoek om de specifieke antistoffen behorend bij een ziekte, in dit geval de antistoffen specifiek voor Borrelia-bacteriën. Serologisch onderzoek naar de ziekte van Lyme is het meten van specifiek tegen Borrelia gerichte antistoffen, zowel IgG als IgM.

Als de infectie kort geleden is opgelopen is het meten van antistoffen nog niet zinvol, omdat het lichaam dan nog geen tijd heeft gehad om antistoffen aan te maken. Daarom is serologisch onderzoek bij een EM overbodig, omdat EM meestal al kort na een tekenbeet verschijnt; de serologie zal bij veel mensen dan nog negatief zijn. De huisarts zal bij een EM meteen behandelen met een antibioticum. Als er heel snel behandeld is, kan de uitslag van de serologie daarna negatief blijven; het lichaam heeft niet de kans gehad antistoffen te maken, want het antibioticum heeft de bacterie al gedood.

De uitslag van de serologie is bij meer dan 90% van de onbehandelde patiënten positief als de bacterie meer dan twee maanden geleden is opgelopen. Dit percentage stijgt snel als de klachten langer geleden zijn ontstaan; zo zal na 4 maanden bij bijna alle patiënten de serologie positief zijn. Daarnaast kunnen antistoffen gevonden worden bij personen die de infectie in het verleden doorgemaakt hebben - soms met, maar soms ook zonder symptomen van de ziekte.

 

Serologie bij de ziekte van Lyme

Het doen van serologisch onderzoek bij een infectie met Borrelia burgdorferi bestaat uit meerdere onderdelen.

De eerste stap is het doen van een ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay). Bij deze techniek worden hele bacteriën, of onderdelen van bacteriën (eiwitten), gemengd met bloed van de patiënt. Antistoffen in het bloed die gericht zijn tegen eiwitten van de bacterie kunnen dan gemeten worden. Het voordeel van de ELISA is dat de test heel gevoelig is. Een gevoelige test is een goede test om mensen die misschien Lyme hebben te scheiden van de mensen die zeker geen Lyme hebben. Hierbij moet natuurlijk wel rekening worden gehouden met de duur van de klachten; bij langer bestaande klachten sluit een negatieve ELISA de ziekte van Lyme uit. Nadeel van de test is dat de ELISA niet zo betrouwbaar is. Dat betekent dat de ELISA positief kan zijn bij mensen die geen Lyme hebben (foutpositief resultaat). Met de ELISA kunnen twee soorten antistoffen worden gemeten: IgG en IgM. IgM is vaak meetbaar kort na de infectie, maar het is algemeen bekend dat de testen op IgM positief kunnen worden als iemand eigenlijk een andere ziekte heeft. Dit heet dan aspecifieke reactiviteit. Voor IgG kan dat ook het geval zijn. Een positieve ELISA geeft dus geen zekerheid dat iemand ook Lyme heeft.

De tweede stap van serologie is het doen van de Western blot, ook wel bekend als immunoblot. In deze test worden antistoffen tegen de verschillende eiwitten van de Borrelia-bacterie los van elkaar getest. Voordeel van de immunoblot is dat deze over het algemeen veel specifieker is dan de ELISA. Er is duidelijker onderscheid tussen de patiënten met Lyme hebben en mensen die aspecifieke reactiviteit vertonen met een ELISA. De immunoblot wordt gebruikt om te bevestigen dat de in de ELISA gevonden reactie ook daadwerkelijk positief is en niet berust op een aspecifieke reactie. De immunoblot wordt niet verricht bij een negatieve ELISA, omdat dan al vaststaat dat er geen antistoffen tegen Lyme zijn.

Bij mensen die kort geleden Lyme hebben opgelopen kan de ELISA al wel positief zijn en de western blot nog negatief. Het is dan van belang de immunoblot een aantal weken later te herhalen.

In alle gevallen geldt; wanneer het eerste bloed van een patiënt een onduidelijk resultaat geeft dan is het mogelijk om een vervolgserologie te doen bij hetzelfde laboratorium. Dat is zeker aan te raden als de klachten pas heel kort bestaan. Als er enkele weken tussen de bloedafnames zit bij iemand die Lyme heeft is het mogelijk om de veranderingen in de serologie te zien, bijvoorbeeld een stijging van de ELISA-waarde, of toename van antistoffen tegen de verschillende eiwitten van de bacterie (“bandjes”) op de Western blot.

Bij mensen met een neuroborreliose is het mogelijk het verschil tussen de antistoffen in het hersenvocht en het bloed van dezelfde dag te vergelijken. Het hersenvocht wordt verkregen door middel van een ruggenprik. Mensen met een neuroborreliose hebben vaak in het hersenvocht een grotere hoeveelheid en meer verschillende antistoffen tegen de bacterie. De serologie van het hersenvocht wordt ook bepaald met een ELISA en soms met een immunoblot.

Er bestaan veel verschillende ELISA’s  en immunoblots voor de ziekte van Lyme. Iedere test heeft een andere gevoeligheid en betrouwbaarheid. Als iemand heel vaak getest wordt in veel verschillende ELISA’s en immunoblots is de kans groot dat hij of zij een keer een foutpositief resultaat heeft. Het is uiteraard van belang goed te kijken of iemand antistoffen maakt, maar het is ook van belang de relativiteit van een in maar één test positief resultaat in te schatten, terwijl alle andere testen negatief zijn.

Diagnostiek na behandeling of na reïnfectie

Bij ieder ziektebeeld hoort een andere behandeling en kinderen krijgen vaak andere antibiotica dan volwassenen. De behandelingen staan uitgebreid beschreven in de verschillende richtlijnen, zoals de CBO-richtlijn Lyme Borreliose. Na behandeling zouden de klachten moeten verbeteren. Het is echter mogelijk dat er al zoveel schade is gedaan door de infectie met de bacterie dat er klachten blijven bestaan. Het is in meerdere onderzoeken met veel patiënten aangetoond dat langdurig behandelen met antibiotica geen effect heeft op hoe deze patiënten de klachten ervaren. Het is mogelijk om opnieuw met Borrelia-bacteriën geïnfecteerd te raken na een nieuwe tekenbeet; in dat geval is opnieuw behandelen uiteraard wel van belang.

Op dit moment is er nog geen goede manier om vast te stellen of er nog een actieve oude, of een nieuwe infectie is bij een patiënt die al een keer positief was in de serologie. Bij veel patiënten zie je de antistoffen dalen als de infectie weg is, dit is echter niet bij alle patiënten het geval.

Als er nog specifieke klachten zijn is het mogelijk om de bacterie direct aan te tonen. Hiervoor kun je een PCR (Polymerase-Ketting (Chain)-Reactie, een DNA-test) doen op gewrichtsvocht, hersenvocht of een huidbiopt.

PCR bij de ziekte van Lyme

Bij Lyme kun je de bacterie direct aantonen met een PCR. Je kunt met deze techniek kijken of er in huidbiopt, gewrichts- of hersenvocht van een Lymepatiënt  DNA van de bacterie aanwezig is. Het probleem van deze techniek is echter dat er vaak niet genoeg bacteriën aanwezig zijn om ze met PCR aan te tonen; de techniek is niet gevoelig genoeg. Daarnaast zijn er veel verschillende PCR-tests beschikbaar en kan de betrouwbaarheid ervan erg variëren. Vanuit de medische literatuur is bekend dat het doen van PCR op bloed of urine niet erg zinvol is bij mensen die Lyme hebben, want maar een heel klein deel zal daarin positief zijn. Het verrichten van een PCR op bijvoorbeeld huidbiopten van een erythema migrans, gewrichtsvocht of hersenvocht kan in sommige gevallen wel zinvol zijn, de bacteriën zijn daar in grotere aantallen aanwezig. Meerdere geaccrediteerde centra in Nederland hebben een PCR voor Lyme, waaronder het UMC St Radboud in Nijmegen, het Izore laboratorium voor de Volksgezondheid in Leeuwarden, het Laboratorium voor Infectieziekten in Groningen, het Jeroen Bosch Ziekenhuis in Den Bosch, het LUMC in Leiden, het Laboratorium Microbiologie Twente Achterhoek in Enschede, het Slotervaart Ziekenhuis in Amsterdam en het Franciscus Ziekenhuis in Roosendaal.

 

Kwaliteit van de testen: geaccrediteerde laboratoria

In Nederland bestaan er microbiologische laboratoria die door de CCKL (www.cckl.nl) geaccrediteerd zijn. Deze laboratoria hebben bewezen door onpartijdige inspectie dat hun resultaten kwalitatief goed zijn. Dit doen ze onder andere door mee te doen aan examens (kwaliteitsrondzendingen). Daarbij krijgen ze monsters waarvan de laboratoria niet weten of er wel of geen antistoffen aanwezig zijn en het laboratorium moet bewijzen dat de testen die zij gebruiken goed zijn. Om door het CCKL geaccrediteerd te kunnen worden moeten laboratoria ook de door hen gebruikte testen valideren. Een validatie bestaat uit een aantal onderdelen; één van de onderdelen is dat het laboratorium moet aantonen dat de test die ze gebruiken Lymepatiënten en niet-Lymepatiënten goed kan onderscheiden. Daarnaast moet het laboratorium aantonen dat de arts-microbioloog goed in staat is om de testen te interpreteren, met in het achterhoofd de duur en de aard van de klachten van de patiënt. Dit kwaliteitssysteem zorgt ervoor dat de laboratoria altijd hun best doen om de beste testen voor de patiënten te gebruiken en daar per patiënt ook de juiste interpretatie aan kunnen geven.

Op deze manier wordt er gewaarborgd dat een patiënt de juiste diagnose krijgt. De waarde daarvan is duidelijk: als iemand een foutnegatieve uitslag ontvangt, krijgt hij of zij ten onrechte geen antibiotica. Er moet goed gekeken worden naar de testen zelf en bovendien moeten ze juist geïnterpreteerd worden in relatie tot de duur van de klachten en de aard van de klachten en de leeftijd van de patiënt. Dan kan er beslist worden of er nog aanvullende testen nodig zijn.

Maar andersom geldt ook dat als een patiënt een foutpositieve test heeft en de resultaten worden niet goed geïnterpreteerd, een patiënt ten onrechte denkt dat hij of zij de ziekte van Lyme heeft, terwijl er eigenlijk naar een andere oorzaak van de klachten gezocht zou moeten worden.

Een goede communicatie tussen de patiënt, de behandelend arts en de arts-microbioloog is essentieel om een goede diagnose te kunnen stellen en dus de patiënt op de juiste manier te kunnen behandelen.

 

Preventie en vaccinatie

Preventieve vaccinatie tegen de ziekte van Lyme is (nog) niet mogelijk. Het voorkómen van tekenbeten is wel mogelijk. Meer informatie hierover is te vinden op de site van het Rijksinstituut voor de Volksgezondheid en Milieu (RIVM).

 

Een paar termen:

Foutnegatief: Iemand heeft de ziekte, maar een test is negatief.

Foutpositief: Iemand heeft de ziekte niet, maar de test is toch positief.

Gevoelige / sensitieve test: De sensitiviteit van een geneeskundige test is de kans dat die test een positieve uitslag geeft bij de mensen die de ziekte hebben.

Betrouwbare / specifieke test: De specificiteit van een test is een maat voor de kans dat bij afwezigheid van de ziekte het resultaat toch positief is.

 

Voor meer informatie:Over preventie: RIVM: http://www.rivm.nl/ziekdoordier/zoon_op_rij/Lyme.jsp
De Europese richtlijn: EUCALB: http://meduni09.edis.at/eucalb/cms/index.php
CBO richtlijn voor professionals voor diagnostiek en behandeling van Lyme borreliose: http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Overzicht-richtlijnen/Infectieziekten/
Europese richtlijn voor neurologen: EFNS richtlijn 2010: http://www.efns.org/fileadmin/user_upload/guidline_papers/EFNS_guideline_2010_European_lyme_neuroborreliosis.pdf
De laboratoria die geaccrediteerd zijn: CCKL kwaliteitscertificering: http://www.cckl.nl/ (zie onder Instellingen, Overzicht accreditaties)
Wikipedia: http://nl.wikipedia.org/wiki/Lymeziektehttp://en.wikipedia.org/wiki/Lyme_disease

 

 

Plaatjes:

ELISA

Dit is een voorbeeld van een ELISA-plaat. Op deze plaat kunnen 96 ELISA-reacties plaatsvinden. Ieder rondje is een klein reactievaatje (‘welletje’), en daarin zit de mix van de Borrelia-eiwitten samen met de antistoffen van de patiënten. Op deze plaat zitten eerst een positieve en negatieve controle. Als deze niet goed zijn gelukt mogen de testen niet geïnterpreteerd worden. Als een patiënt Borrelia-antistoffen heeft gemaakt dan zal er een gele kleur ontstaan. Op deze plaat zitten een aantal positieve en sterk-positieve monsters. De plaat wordt afgelezen door een computer die de kleinste verandering kan waarnemen en meten. Als een ELISA positief is zal daarna de immunoblot gedaan worden.

 

 

 

 Plaatje Blot

 Dit is een voorbeeld van een IgG-immunoblot, een reepje speciaal papier met daarop de Borrelia-eiwitten (de blauwe bandjes). Het eerste laantje (Neg) is de negatieve controle. De twee bovenste bandjes die blauw kleuren zijn de controlebandjes: dit is om te kijken of de test goed is uitgevoerd. Als deze niet goed aankleuren mag de test niet geïnterpreteerd worden.

Laantje 1 en 2 zijn van 1 patiënt (pt A). In laantje 1 is te zien ter hoogte van de blauwe pijl dat patiënt A antistoffen maakt tegen één onderdeel van de Borrelia bacterie. Het is onwaarschijnlijk dat patiënt A de ziekte van Lyme heeft of heeft gehad als hij maar antistoffen heeft tegen één onderdeel, maar het zou wel kunnen; we doen een vervolgserologie. In laantje 2 is de serologie van een aantal weken later te zien. Er is geen toename van het aantal bandjes: patiënt A heeft waarschijnlijk niet de ziekte van Lyme.

Laantje 3 en 4 horen bij patiënt B. Patiënt B maakt in laantje 3 al antistoffen tegen verschillende onderdelen van de bacterie. Het is waarschijnlijk dat patiënt B de ziekte van Lyme heeft of ooit heeft gehad. We doen toch een vervolgserologie. Laantje 4 is de serologie van enkele weken later. Dezelfde ‘bandjes’ als eerder zijn zichtbaar, maar zoals te zien is bij de rode pijlen: er zijn ook bandjes bijgekomen. Deze patiënt heeft waarschijnlijk de ziekte van Lyme en moet behandeld worden.

Voor beide patiënten geldt dat de interpretatie kan veranderen, of sneller duidelijk wordt als er meer gegevens zijn; hoe lang duren de klachten al? Is de patiënt al behandeld? Is hij eerder al eens positief bevonden? Zijn er specifieke klachten en zo ja wat dan? Het is van belang deze informatie aan het laboratorium te geven.