Het besef bij de Ne­der­land­se mi­cro­bi­o­loog dat het voor­schrij­ven van an­ti­bi­o­ti­ca zeer be­wust moet plaats­vin­den heeft er­voor ge­zorgd dat het Ne­der­lands Tijd­schrift voor Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie (NTMM) niet meer in druk kon ver­schij­nen. Ad­ver­te­ren voor een pro­duct in een tijd­schrift dat ge­le­zen wordt door een be­roeps­groep die het ge­bruik van dat pro­duct tot een mi­ni­mum wil be­per­ken is nu een­maal niet aan­trek­ke­lijk. De advertentie-​inkomsten die het op­rich­ten van het tijd­schrift in 1992 mo­ge­lijk maak­ten zijn per saldo van po­si­tief via neu­traal naar ne­ga­tief ver­lo­pen. Het saldo werd vorig jaar der­ma­te ne­ga­tief dat de Ne­der­land­se Ver­e­ni­ging voor Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie (NVMM) er­voor koos de pa­pie­ren pre­sen­ta­tie na bijna 25 jaar­gan­gen te sta­ken.

NTMM op web­si­te

Juist op dat mo­ment werd een nieu­we ver­sie van de web­si­te van de ver­e­ni­ging voor­be­reid. Omdat de prak­tijk leert dat het ge­bruik van een site wordt be­vor­derd door daar­aan een pe­ri­o­diek te kop­pe­len werd be­slo­ten het nieu­we NTMM er met dui­de­lij­ke pre­sen­tie in op te nemen.

Pa­pier ver­sus on­li­ne

Er wordt steeds meer elek­tro­nisch ge­le­zen, we­ten­schap­pe­lij­ke tijd­schrif­ten, pe­ri­o­die­ken, boe­ken. Of dat ook geldt voor het NTMM? Of speelt daar­bij ‘het ri­tu­e­le lees­mo­ment’? En is het juist om, zoals de En­gel­se schrij­ver Will Self voor­spelt, te spre­ken van ‘het einde van het tijd­perk van de geest van Gu­ten­berg en van de li­te­rai­re apo­ca­lyps’. Het di­gi­ta­le lezen zou lei­den tot vluch­ti­ger en op­per­vlak­ki­ger lees­ge­drag, het ver­lies van het ‘dieple­zen’. Ander ge­vaar: het vin­den van de di­gi­ta­le ver­sie wordt niet de moei­te waard ge­von­den of er wordt ge­woon niet aan ge­dacht.

Met an­de­re woor­den, kan het op de deur­mat val­len van het pa­pie­ren NTMM wor­den ver­van­gen door de re­gel­ma­ti­ge aan­kon­di­ging van een di­gi­taal NTMM?

Gun­stig toe­komst­per­spec­tief

Dat de over­dracht van in­for­ma­tie steeds meer di­gi­taal plaats­vindt, wordt on­der­steund door enquêtes; in 2012 ver­koos nog 75 pro­cent van de ma­ga­zi­ne­le­zers in het Ver­e­nigd Ko­nink­rijk de pa­pie­ren edi­tie van hun tijd­schrif­ten, maar dat daal­de tot 39 pro­cent in 2012. In Ne­der­land werd in 2011 nog 98 pro­cent van papier-​lezers ge­meld, in 2014 was dat al af­ge­no­men tot 85 pro­cent. Uit de on­der­zoe­ken blijkt ver­der dat hoe jon­ger de lezer wordt, hoe gro­ter de voor­keur voor di­gi­taal is. Dat be­te­kent een gun­stig toe­komst­per­spec­tief voor elek­tro­ni­sche pre­sen­ta­tie.

Daar staat te­gen­over dat het ge­bruik van het e-​book tus­sen 2012 en 2014 van 20 tot 40 pro­cent toe­nam, maar daar­na stag­neer­de en in 2016 weer afnam. Dit gaat over een an­de­re vorm van over­dracht van in­for­ma­tie maar het is wel iets om te be­den­ken in re­la­tie tot de po­pu­la­ri­teit van di­gi­ta­le tijd­schrif­ten.

Laat uw me­ning horen!

Veel le­zers zul­len het di­gi­taal ver­schij­nen van het NTMM als een na­tuur­lij­ke en lo­gi­sche ont­wik­ke­ling be­schou­wen. Of de di­gi­ta­le ver­sie even ge­mak­ke­lijk wordt ge­von­den zal de prak­tijk moe­ten leren. De re­dac­tie is geïnte­res­seerd in uw me­ning.

Mijn naam is Eva Kol­wij­ck. Graag stel ik me als nieuw re­dac­tie­lid aan jul­lie voor.

Sinds ruim twee jaar werk ik als arts-​microbioloog in het Rad­bou­dumc te Nij­me­gen. Daar houd ik mij als bac­te­ri­o­loog het liefst bezig met no­so­co­mi­a­le in­fec­ties en re­sis­ten­tie tegen an­ti­bi­o­ti­ca. Ook heb ik in­te­res­se in schim­mel­in­fec­ties, voor­al bij patiënten op de in­ten­si­ve care. Daar­naast vind ik het ont­zet­tend leuk om zie­ken­huis­breed an­ti­bi­o­ti­ca­be­leid te ont­wik­ke­len en pro­to­col­len en richt­lij­nen te schrij­ven. Ik ben sinds kort pro­ject­lei­der van een on­der­zoek naar kweek­ge­stuur­de an­ti­bi­o­ti­ca­pro­fy­laxe bij pros­taat­biop­sieën. Dit on­der­zoek wordt ge­steund door ZonMw. Ik doe dit samen met mijn col­le­ga Hei­man Wert­heim, die mij ook heeft ge­vraagd om hem op te vol­gen als re­dac­tie­lid van het Ne­der­lands Tijd­schrift voor Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie (NTMM).

Ik kijk er­naar uit om voor het NTMM mijn vak­in­hou­de­lij­ke ken­nis te com­bi­ne­ren met mijn pas­sie voor schrij­ven!

Mijn naam is Ja­net­te Rahamat-​Langendoen. Net als Eva ben ik een nieuw re­dac­tie­lid. Daar­om stel ik me graag aan jul­lie voor.

Sinds ok­to­ber 2013 ben ik werk­zaam als arts-​microbioloog in het Rad­bou­dumc, met als aan­dachts­ge­bied vi­ro­lo­gie.

Na ruim 10 jaar werk­zaam te zijn ge­weest in de open­ba­re ge­zond­heids­zorg op het ge­bied van in­fec­tie­ziek­te­be­strij­ding ben ik in 2008 be­gon­nen aan de op­lei­ding tot arts-​microbioloog in het UMC Gro­nin­gen. Tij­dens de op­lei­ding ben ik ge­start met promotie-​onderzoek naar de kli­ni­sche toe­pas­baar­heid van mo­le­cu­lai­re tech­nie­ken bij vi­ra­le in­fec­ties: de waar­de van mo­le­cu­lai­re dia­gnos­ti­sche me­tho­den voor de di­rec­te patiënten­zorg en voor in­fec­tie­pre­ven­tie. Ik heb dit on­der­zoek in ok­to­ber 2014 af­ge­rond.

Snel­le, ac­cu­ra­te (mo­le­cu­lai­re) dia­gnos­tiek, en dan met name de ont­wik­ke­lin­gen op het ge­bied van point-​of-caretesten, heeft ook nu nog mijn spe­ci­a­le in­te­res­se. Ver­der blijf ik ui­ter­aard ook de open­ba­re ge­zond­heids­zorg een warm hart toe­dra­gen.

Van­uit deze ach­ter­grond hoop ik veel te kun­nen bij­dra­gen aan de in­vul­ling en ver­de­re ont­wik­ke­ling van Ne­der­lands Tijd­schrift voor Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie.

Dat de be­han­de­ling van S. au­re­us-​dragers met mupirocine-​neuszalf en chloor­hexi­di­ne voor­af­gaand aan be­paal­de ope­ra­ties het aan­tal post­o­pe­ra­tie­ve wond­in­fec­ties met S. au­re­us re­du­ceert, is be­kend en breed ge­ac­cep­teerd. De im­ple­men­ta­tie van het pro­to­col zoals ge­bruikt in de STEP-​studie, ¹ waar­bij patiënten bij op­na­me via PCR wor­den ge­screend op S. aureus-​neus­dra­ger­schap en waar­bij ver­vol­gens al­leen de S. au­re­us-​dragers wor­den be­han­deld met mu­pi­ro­ci­ne en chloor­hexi­di­ne, is in de da­ge­lijk­se prak­tijk in veel zie­ken­hui­zen on­mo­ge­lijk ge­ble­ken.

Het scree­nen met een ba­na­le kweek voor­af­gaand aan een ope­ra­tie is goed­ko­per dan met een PCR, maar er blij­ven hier­bij veel lo­gis­tie­ke uit­da­gin­gen be­staan. Zo kun­nen al­leen patiënten wor­den ge­screend die een elec­tie­ve ope­ra­tie on­der­gaan, moe­ten de kweek­re­sul­ta­ten bij­tijds wor­den be­oor­deeld en moet een re­cept wor­den uit­ge­schre­ven aan patiënten met een po­si­tie­ve kweek.

Een al­ter­na­tief is ie­der­een be­han­de­len (ook wel uni­ver­se­le de­ko­lo­ni­sa­tie ge­naamd), on­ge­acht of een patiënt S. au­re­us-​drager is of niet. Aan­ge­zien slechts on­ge­veer 30 pro­cent van de be­vol­king S. au­re­us-​drager is, wordt on­ge­veer 70 pro­cent van de patiënten on­no­dig be­han­deld. Hoe­wel deze stra­te­gie kos­ten­ef­fec­tief en ten min­ste even ef­fec­tief is,² staat het be­han­de­len van alle patiënten en het hier­mee on­no­dig ge­bruik van an­ti­bi­o­ti­ca op ge­span­nen voet met het Ne­der­land­se antibiotic-​stewardshipbeleid, waar de zie­ken­hui­zen zich met alle op­ge­rich­te A-​Teams voor in­zet­ten.

Hoe nu ver­der? De lo­gis­tie­ke uit­da­ging aan­gaan en patiënten scree­nen om al­leen dra­gers te be­han­de­len, en daar­mee het on­no­dig ge­bruik van mu­pi­ro­ci­ne tot een mi­ni­mum be­per­ken? Of ie­der­een be­han­de­len en hier­mee het on­no­dig ge­bruik, met bij­ko­mend mo­ge­lijk ri­si­co van resistentie-​ontwikkeling, voor lief nemen? Ik geef u en­ke­le uit­gangs­pun­ten op grond waar­van u voor uw eigen zie­ken­huis een ra­ti­o­ne­le keuze kunt maken:

• Uni­ver­se­le preope­ra­tie­ve de­ko­lo­ni­sa­tie met mu­pi­ro­ci­ne leidt tot een toe­na­me van re­sis­ten­tie in co­a­gu­la­sene­ga­tie­ve sta­fy­lo­kok­ken (CNS) maar voor zover nu be­kend niet bij au­re­us.³
• CNS met mupirocine-​resistentie zijn vaker re­sis­tent voor an­de­re groe­pen an­ti­bi­o­ti­ca. Het is ech­ter nooit aan­ge­toond dat uni­ver­se­le de­ko­lo­ni­sa­tie leidt tot een hoger per­cen­ta­ge in­fec­ties met mul­ti­re­sis­ten­te CNS (bij­voor­beeld prothese-​infecties).⁴
• Uni­ver­se­le de­ko­lo­ni­sa­tie is goed­ko­per dan de screen-​ en be­han­del­stra­te­gie. Als er wordt ge­screend via een ba­na­le kweek in plaats van via een PCR, zal het ver­schil in kos­ten tus­sen beide stra­te­gieën min­der groot wor­den. Alle stra­te­gieën zijn kos­ten­ef­fec­tief ver­ge­le­ken met niets doen.²
• In­dien ge­ko­zen wordt voor uni­ver­se­le de­ko­lo­ni­sa­tie, is een vorm van re­sis­ten­tie­mo­ni­to­ring in S. au­re­us aan­be­vo­len.
• Zie­ken­hui­zen die kie­zen voor de screen-​ en be­han­del­stra­te­gie moe­ten een plan heb­ben voor patiënten die niet zijn ge­screend of van wie de re­sul­ta­ten van de scree­ning nog niet be­kend zijn. Deze patiënten zou­den moe­ten star­ten met een de­ko­lo­ni­sa­tie­be­han­de­ling tot hun kweek­re­sul­ta­ten be­kend zijn. In­dien geen kweek is af­ge­no­men, zou­den deze patiënten een vol­le­di­ge de­ko­lo­ni­sa­tie moe­ten on­der­gaan.

Ook de WHO heeft zich over dit on­der­werp uit­ge­spro­ken in de re­cen­te richt­lijn Glo­bal gui­de­li­nes on the pre­ven­ti­on of sur­gi­cal site in­fec­ti­on.⁵ Zij “ge­looft sterk” in het idee dat de­ko­lo­ni­sa­tie moet zijn voor­be­hou­den aan S. au­re­us-​neusdragers, om re­sis­ten­tie en on­no­dig ge­bruik tegen te gaan:

“The WHO stron­gly be­lie­ves also that de­co­lo­ni­za­ti­on with mu­pi­ro­cin oint­ment with or wit­hout a com­bi­na­ti­on of CHG body wash should be per­for­med on known S. au­re­us car­riers only in order to avoid un­ne­ces­sa­ry tre­at­ment and the spread of re­sis­tan­ce.”

Ik denk dat ieder zie­ken­huis op basis van bo­ven­staan­de een ra­ti­o­ne­le keuze kan maken tus­sen een uni­ver­se­le be­han­del­stra­te­gie en een screen-​ en be­han­del­stra­te­gie, en daar­bij de eigen zie­ken­huis­po­pu­la­tie, kos­ten­ana­ly­se en lo­gis­tie­ke haal­baar­heid als uit­gangs­pun­ten neemt. Beide stra­te­gieën heb­ben voor- en na­de­len, maar ik ge­loof erin dat zij beide su­pe­ri­eur zijn aan de laat­ste en minst wen­se­lij­ke optie: niets doen.

David Hetem geeft de trans­mis­sie­rou­te door aan San­dra Ber­nards (LUMC).

Sa­men­vat­ting

Psit­ta­co­se is een zoönose ver­oor­zaakt door de bac­te­rie Ch­la­my­dia psit­ta­ci. In Ne­der­land is psit­ta­co­se bij men­sen een mel­dings­plich­ti­ge en bij vo­gels (uit­ge­zon­derd pluim­vee) een aan­gif­te­plich­ti­ge ziek­te. Van 2011 tot 2015 wer­den 41 tot 70 hu­ma­ne mel­din­gen per jaar ge­daan, maar dit is een on­der­schat­ting. Het aan­tal pneu­mo­nieën ver­oor­zaakt door C. psit­ta­ci wordt op 1500 per jaar ge­schat. In 2014 is het One Health-​project Plat4m-​2bt-Psittacosis ge­start. In dit pro­ject wordt een on­li­ne­plat­form ont­wik­keld om uit­wis­se­ling van data te fa­ci­li­te­ren en de sa­men­wer­king tus­sen het hu­ma­ne en ve­te­ri­nai­re veld te ver­be­te­ren. On­der­deel van het pro­ject is het beter in kaart bren­gen van de avi­ai­re bron­nen van psit­ta­co­se. Re­cent wordt, naast pa­pe­gaai­ach­ti­gen en dui­ven, ook pluim­vee als mo­ge­lij­ke bron van hu­ma­ne C. psittaci-​in­fec­ties ge­zien. Op basis van de jaar­lijk­se hu­ma­ne psit­ta­co­se­mel­din­gen is, ook in Ne­der­land, een link ge­legd tus­sen psit­ta­co­se en de aan­we­zig­heid van kip­pen­slach­te­rij­en en een­den­be­drij­ven. Bij een Ne­der­land­se stu­die op on­ge­veer 150 leg­hen­nen­be­drij­ven is ech­ter geen C. psit­ta­ci-DNA aan­ge­toond, maar bij on­ge­veer de helft van de be­drij­ven wel een re­la­tief nieu­we Ch­la­my­dia-​soort: C. gal­lina­cea. Het zoöno­tisch po­ten­ti­eel van C. gal­lina­cea is nog on­dui­de­lijk. Met de ont­wik­ke­ling en toe­pas­sing van het on­li­ne­plat­form wil het Platform-​2bt-Psittacosis een voor­beeld vor­men voor een struc­tu­re­le aan­pak van de be­strij­ding van zoönosen.

Sum­ma­ry

Psit­ta­co­sis is a zoono­sis cau­sed by the bac­te­ri­um Ch­la­my­dia psit­ta­ci. In the Ne­ther­lands, psit­ta­co­sis is a no­ti­fia­ble di­sea­se in hu­mans as well as in birds (ex­cept poul­try). From 2011 to 2015, 41 to 70 human cases were no­ti­fied each year, but the real num­ber of psit­ta­co­sis pneu­mo­nia cases is esti­ma­ted at 1500 per year. In 2014, a 'One He­alth' pro­ject en­tit­led ‘Plat4m-​2bt-Psittacosis’ star­ted. In this pro­ject, an on­li­ne plat­form is de­vel­o­ped to fa­ci­li­ta­te data ex­chan­ge and im­pro­ve coo­p­e­ra­ti­on bet­ween the human and ve­te­ri­na­ry field. Part of the pro­ject is to get bet­ter in­sight in the avian sour­ces of psit­ta­co­sis. Par­rots and pi­ge­ons were con­si­de­red to be the main sour­ce of human C. psit­ta­ci in­fec­ti­ons, but more re­cent­ly poul­try is also seen as a pos­si­ble sour­ce of human C. psit­ta­ci in­fec­ti­ons. In the Ne­ther­lands a link bet­ween the in­ci­den­ce of psit­ta­co­sis no­ti­fi­ca­ti­ons and the pre­sen­ce of chic­ken slaugh­ter­hou­ses or duck farms was found, based on the an­nu­al human psit­ta­co­sis no­ti­fi­ca­ti­ons. In a study at ap­proxi­ma­te­ly 150 Dutch layer farms C. psit­ta­ci-DNA was not de­tec­ted, but about 50 per­cent of the farms tested PCR po­si­ti­ve for the re­la­ti­ve­ly new Ch­la­my­dia spe­cies, C. gal­lina­cea. The zoo­n­o­tic po­ten­ti­al of C. gal­lina­cea is still unclear. With the de­vel­op­ment and use of the on­li­ne plat­form, the Platform-​2bt-Psittacosis in­tends to be an example for a struc­tu­ral ap­pro­ach in the con­trol of zoono­ses.

In­lei­ding

Psit­ta­co­se bij de mens in Ne­der­land werd voor het eerst be­schre­ven in 1930.¹ Het be­trof een patiënt met pneu­mo­nie die aan de ge­vol­gen van de in­fec­tie over­leed. Hoe­wel er op dat mo­ment nog wei­nig be­kend was over de ver­wek­ker en de epi­de­mi­o­lo­gie van psit­ta­co­se, was het ver­band met geïmpor­teer­de pa­pe­gaai­en uit Zuid-​Amerika dui­de­lijk. Dit leid­de tot im­port­be­per­ken­de en hygiëne­maat­re­ge­len. Pa­pe­gaai­ach­ti­gen zijn nu nog steeds een bron van hu­ma­ne psit­ta­co­se­ge­val­len in Ne­der­land en psit­ta­co­se is mo­men­teel mel­dings­plich­tig bij men­sen en aan­gif­te­plich­tig bij vo­gels (uit­ge­zon­derd pluim­vee).

Psit­ta­co­se komt ech­ter niet al­leen bij pa­pe­gaai­en voor, het is bij meer dan 465 vo­gel­soor­ten be­schre­ven.² De ver­oor­za­ker van psit­ta­co­se is de bac­te­rie Ch­la­my­dia psit­ta­ci. Ch­la­my­dia is een ver­hou­dings­ge­wijs klei­ne bac­te­rie die wordt ge­ken­merkt door een in­tra­cel­lu­lai­re bi­fa­si­sche le­vens­stijl: bui­ten de cel is de bac­te­rie een me­ta­bool vrij­wel in­ac­tief ele­men­tair li­chaam­pje ter groot­te van 0,2 tot 0,4 µm; bin­nen de cel is de bac­te­rie een me­ta­bool ac­tief en de­lend re­ti­cu­lair li­chaam­pje ter groot­te van 0,6 tot 1,5 µm.³ Het ge­noom van C. psit­ta­ci omvat on­ge­veer 1,2 Mb ba­se­pa­ren. De in­tra­cel­lu­lai­re le­vens­stijl zorgt er­voor dat Ch­la­my­dia al­leen in cel­len kan wor­den ge­kweekt. Ont­wik­ke­lin­gen om cel­vrije kweek mo­ge­lijk te maken waren tot nu toe nog niet suc­ces­vol.⁴
Sinds de ont­dek­king van Ch­la­my­dia leidt de taxo­no­mie tot dis­cus­sie. In 1999 werd het genus Ch­la­my­dia op basis van de se­quen­ties van de ri­bo­so­ma­le RNA-​genen op­ge­deeld in twee ge­ne­ra, Ch­la­my­dia en Ch­la­mydop­hi­la (fi­guur 1).⁵ In 2015 is deze op­split­sing weer on­ge­daan ge­maakt, omdat de ver­schil­len tus­sen de Ch­la­my­dia-​species op basis van het ge­noom of fe­no­ty­pe on­vol­doen­de zijn voor in­stand­hou­ding van twee ge­ne­ra.⁶ Op dit mo­ment val­len alle be­ken­de Chlamydia-​spe­cies onder het genus Ch­la­my­dia. Ook an­de­re Ch­la­my­dia-​soorten kun­nen po­ten­ti­eel zoöno­tisch zijn, zoals Ch­la­my­dia abor­tus, Ch­la­my­dia ca­vi­ae en Ch­la­my­dia felis. Ch­la­my­dia tra­cho­ma­tis en Ch­la­my­dia pneu­mo­ni­ae zijn hu­ma­ne pa­tho­ge­nen.

C. psit­ta­ci kan op basis van de DNA-​sequentie van het Outer Mem­bra­ne Pro­tein A (ompA)-gen wor­den on­der­ver­deeld in mi­ni­maal negen ge­no­ty­pen.⁸ Deze ge­no­ty­pe­ring komt gro­ten­deels over­een met de vroe­ge­re se­ro­ty­pe­ring op basis van het ompA-​eiwit. De sero-/ge­no­ty­pen zijn min of meer gast­heer­spe­ci­fiek (tabel 1). Ge­no­ty­pe­ring kan wor­den in­ge­zet om een re­la­tie te leg­gen tus­sen een casus van hu­ma­ne psit­ta­co­se en een avi­ai­re bron. Sinds 2012 is in Ne­der­land ompA-​typering van PCR-​positieve hu­ma­ne mon­sters mo­ge­lijk in het Zuy­der­land Me­disch Cen­trum in Sittard-​Geleen.⁹ De ge­no­ty­pe­ring van ve­te­ri­nai­re mon­sters vindt plaats bij Wa­ge­nin­gen Bio­ve­te­ri­na­ry Re­search (voor­heen Cen­traal Ve­te­ri­nair In­sti­tuut) in Le­ly­stad.

Pro­ject Plat4m-​2bt-Psittacosis

In 2014 is het vier­ja­ri­ge One Health-​project Plat4m-​2bt-Psittacosis ge­start. Dit door ZonMw ge­fi­nan­cier­de pro­ject heeft als doel de ziek­te­last door psit­ta­co­se te ver­la­gen door de sa­men­wer­king tus­sen het hu­ma­ne en ve­te­ri­nai­re veld te ver­be­te­ren. De kern van het pro­ject is de ont­wik­ke­ling van een on­li­ne­plat­form om hu­ma­ne en ve­te­ri­nai­re data te ver­ge­lij­ken en op die ma­nier po­ten­tiële bron­nen van psit­ta­co­se beter te kun­nen tra­ce­ren. De focus bin­nen het pro­ject ligt daar­bij op de ver­wek­ker C. psit­ta­ci en de po­ten­tiële avi­ai­re bron­nen, in het bij­zon­der pluim­vee. Ver­de­re ver­bre­ding is niet uit­ge­slo­ten naar aan­lei­ding van de de­tec­tie van onder an­de­re Ch­la­my­dia ca­vi­ae bij hu­ma­ne long­ont­ste­king en de be­schrij­ving van nieu­we Ch­la­my­dia-​soorten bij vo­gels. De ver­wach­ting is dat het on­li­ne­plat­form in de loop van 2017 be­schik­baar komt voor on­der­zoek. Vanaf dat mo­ment kan in­for­ma­tie uit de bron­op­spo­ring van psit­ta­co­se wor­den toe­ge­voegd. Daar­om is een ver­be­ter­de me­tho­de voor bron­op­spo­ring ont­wik­keld, die al in ge­bruik is ge­no­men. Daar­naast is een on­li­ne ty­ping tool ont­wik­keld, waar­mee ompA-​sequenties van C. psit­ta­ci-​positieve mon­sters van zowel ve­te­ri­nai­re als hu­ma­ne la­bo­ra­to­ria kun­nen wor­den ge­a­na­ly­seerd en ver­ge­le­ken. Het re­sul­taat van de tool kan ver­vol­gens via het on­li­ne­plat­form aan de in­for­ma­tie van de bron­op­spo­ring wor­den ge­kop­peld.
In een ander deel van het pro­ject wor­den de pre­va­len­tie en ge­no­ty­pen van C. psit­ta­ci bij vo­gels in kaart ge­bracht. Hier­voor is een stu­die bij zowel ge­zel­schaps­vo­gels als pluim­vee uit­ge­voerd. Ook is op basis van be­staan­de li­te­ra­tuur on­der­zoek ge­daan naar zoöno­ti­sche trans­mis­sie van psit­ta­co­se en is een in­schat­ting ge­maakt van de hu­ma­ne ziek­te­last met be­hulp van een be­re­ke­ning van de Disa­bi­li­ty Ad­ju­sted Life Years (DALY).
In de vol­gen­de pa­ra­gra­fen zul­len de eer­ste be­schik­ba­re re­sul­ta­ten van de ver­be­te­ring van de hu­ma­ne dia­gnos­tiek, de be­re­ke­ning van DALY’s, de pre­va­len­tie bij vo­gels en het on­der­zoek naar zoöno­ti­sche trans­mis­sie wor­den be­schre­ven, samen met de hui­di­ge ken­nis uit de li­te­ra­tuur.

Hu­ma­ne dia­gnos­tiek

Dia­gnos­tiek voor psit­ta­co­se wordt ge­daan door de­tec­tie van an­ti­stof­fen in het serum of met PCR in res­pi­ra­toir ma­te­ri­aal. Het ont­wik­ke­len van een de­tec­teer­ba­re an­ti­stof­res­pons kan en­ke­le weken duren, zodat een ne­ga­tie­ve test tij­dens de acute klach­ten psit­ta­co­se niet uit­sluit. Voor goede se­ro­lo­gi­sche dia­gnos­tiek zijn dus ge­paar­de sera nodig. Daar­naast is er, deels af­han­ke­lijk van de ge­bruik­te me­tho­de, een aan­zien­lij­ke kruis­re­ac­ti­vi­teit tus­sen de ver­schil­len­de Ch­la­my­dia-​species.¹² Met PCR is met name in de vroe­ge­re fase van de ziek­te snel­le­re en spe­ci­fie­ke­re dia­gnos­tiek mo­ge­lijk. Ma­te­ri­aal uit de die­pe­re lucht­we­gen, zoals spu­tum of vloei­stof van broncho-​alveolaire la­va­ge lijkt daar­bij beter dan een kee­l­uit­strijk, maar is lang niet al­tijd be­schik­baar.^13,14 Een bij­ko­mend voor­deel van PCR is dat er bij een po­si­tie­ve uit­slag ma­te­ri­aal be­schik­baar is voor ty­pe­ring, om bron­op­spo­ring en bronat­tri­bu­tie te on­der­steu­nen.⁹ Bij een enquête onder medisch-​microbiologische la­bo­ra­to­ria in 2016 (data niet eer­der ge­pu­bli­ceerd) bleek dat 20 (54 pro­cent) van de 37 res­pon­de­ren­de la­bo­ra­to­ria zelf een PCR doen en nog eens 14 la­bo­ra­to­ria (38 pro­cent) PCR-​aanvragen door­stu­ren naar een ander la­bo­ra­to­ri­um. In 2012 be­trof dat 9 (41 pro­cent), res­pec­tie­ve­lijk 3 (14 pro­cent) van de 22 la­bo­ra­to­ria. Negen la­bo­ra­to­ria (24 pro­cent) zet­ten een C. psit­ta­ci-PCR in als on­der­deel van een breed res­pi­ra­toir pak­ket en 6 (16 pro­cent) als on­der­deel van een pak­ket ‘aty­pi­sche ver­wek­kers’. Om de ver­de­re inzet van PCR-​diagnostiek naar C. psit­ta­ci te sti­mu­le­ren wordt in het kader van het Plat4m-​2bt-Psittacosis-project aan geïnteres-​seerde la­bo­ra­to­ria een PCR-​starterskit beschik-​baar ge­steld.

Hu­ma­ne ziek­te­last

Om de ziek­te­last door ver­schil­len­de in­fec­tie­ziek­ten met el­kaar te kun­nen ver­ge­lij­ken wordt vaak ge­bruik­ge­maakt van de DALY als ge­zond­heids­maat. De hu­ma­ne ziek­te­last door psit­ta­co­se werd over de jaren 2012-​2014 ge­schat als 187 DALY per jaar (95 pro­cent BI 173-​202).¹⁵ Dit is veel min­der dan voor in­flu­en­za en in­va­sie­ve pneumo­kok­ken­ziek­te, die voor wat be­treft DALY’s bo­ven­aan de lijst staan van 39 in­fec­tie­ziek­ten, maar het is on­ge­veer ver­ge­lijk­baar met de ziek­te­last door shi­gel­lo­se en ru­bel­la.¹⁶

Psit­ta­co­se is een on­der­ge­di­a­gnos­ti­ceer­de oor­zaak van pneu­mo­nie. Het aan­tal psit­ta­co­se­mel­din­gen va­ri­eer­de tus­sen 2011 en 2015 van 41 tot 70. In een stu­die in zie­ken­hui­zen in Ede en Nieu­we­gein wer­den 147 op­een­vol­gen­de pneu­mo­nie­pa­tiënten rou­ti­ne­ma­tig ook ge­test met een C. psit­ta­ci-PCR en daar­van waren er 7 (95 pro­cent BI 1,9-9,6) po­si­tief voor C. psit­ta­ci.¹⁷ Omdat in Ne­der­land per jaar meer dan 30.000 patiënten met pneu­mo­nie in het zie­ken­huis wor­den op­ge­no­men zou het wer­ke­lij­ke aan­tal ern­sti­ge psit­ta­co­se­pneu­mo­nieën dicht bij de 1.500 per jaar kun­nen lig­gen. Bij patiënten met (thuis ver­kre­gen) pneu­mo­nie zou vaker PCR-​diagnostiek naar psit­ta­co­se moe­ten wor­den ver­richt. Dat zou beter in­zicht geven in de ziek­te­last en het is be­lang­rijk bij de keuze van het juis­te an­ti­bi­o­ti­cum voor de in­di­vi­du­e­le patiënt.¹² Voor­al bui­ten het ‘res­pi­ra­toi­re’ win­ter­sei­zoen en bij re­la­tief jonge (min­der dan 60 jaar) patiënten is de kans groot dat pneu­mo­nie wordt ver­oor­zaakt door een aty­pi­sche ver­wek­ker, in­clu­sief C. psit­ta­ci.¹⁸

Pre­va­len­tie bij vo­gels

Bin­nen het pro­ject wor­den vo­gels in drie groe­pen on­der­ver­deeld: ge­zel­schaps­vo­gels, pluim­vee en wilde vo­gels. Met ge­zel­schaps­vo­gels wor­den vo­gels be­doeld die als huis­dier wor­den ge­hou­den, zoals pa­pe­gaai­ach­ti­gen, dui­ven en zang­vo­gels. Bij pluim­vee gaat het voor­al om be­drijfs­ma­tig ge­hou­den vo­gels. Onder wilde vo­gels wor­den alle niet-​gehouden die­ren ver­staan in­clu­sief stads­dui­ven. Hier­na be­spre­ken we per groep het voor­ko­men van psit­ta­co­se.

Ge­zel­schaps­vo­gels
Van ouds­her wor­den pa­pe­gaai­ach­ti­gen en dui­ven als de be­lang­rijk­ste bron van C. psit­ta­ci ge­zien. Bij pa­pe­gaai­ach­ti­gen wordt het ziek­te­beeld als psit­ta­co­se om­schre­ven, bij dui­ven als or­ni­to­se, maar te­gen­woor­dig wordt mee­st­al over avi­ai­re ch­la­my­di­o­se ge­spro­ken.¹⁹ Daar­on­der val­len ook in­fec­ties met an­de­re, meer re­cent be­schre­ven Ch­la­my­dia-​soorten: Ch­la­my­dia gal­lina­cea en Ch­la­my­dia avium. Het ziek­te­beeld va­ri­eert van sub­kli­ni­sche tot res­pi­ra­toi­re klach­ten en acute sterf­te. Zowel de vo­gel­soort als het ge­no­ty­pe van C. psit­ta­ci is van in­vloed op het ver­loop van de ziek­te.^20,21 Bij ge­zel­schaps­vo­gels is C. psit­ta­ci op basis van een kli­ni­sche ver­den­king aan­gif­te­plich­tig. In 2014 werd de ziek­te 45 keer ge­meld bij de Ne­der­land­se Voedsel-​ en Wa­ren­au­to­ri­teit,²² maar dit is waar­schijn­lijk een on­der­schat­ting van het wer­ke­lij­ke aan­tal ge­val­len. De laat­ste ge­pu­bli­ceer­de data uit Ne­der­land over de pre­va­len­tie van C. psit­ta­ci bij ge­zel­schaps­vo­gels zijn van eind jaren tach­tig. Des­tijds wer­den in een in­ven­ta­ri­se­rend on­der­zoek bij 4 van de 15 die­ren­win­kels (27 pro­cent) en 10 van de 25 par­kie­ten­kwe­ke­rij­en (40 pro­cent) psit­ta­co­se­po­si­tie­ve vo­gels aan­ge­trof­fen.²³ Aan­ge­zien het kli­ni­sche beeld bij gezelschaps-​vogels zeer va­ri­a­bel is, is de dia­gno­se op basis van kli­ni­sche ver­schijn­se­len moei­lijk. In de die­ren­arts­prak­tijk wor­den daar­om op basis van kruis­re­ac­ti­vi­teit soms an­ti­geen­snel­tes­ten voor C. tra­cho­ma­tis ge­bruikt die zijn ont­wik­keld voor de hu­ma­ne markt. De ge­voe­lig­heid en spe­ci­fi­ci­teit van deze tes­ten is ech­ter zowel hu­maan als ve­te­ri­nair twij­fel­ach­tig.^24,25 Er is on­der­zoek ge­start om het op­ti­ma­le dia­gnos­ti­sche mon­ster en de waar­de van de snel­test in de Ne­der­land­se die­ren­art­sen­prak­tijk te be­pa­len.

Pluim­vee
Bin­nen Ne­der­land zijn kip­pen met on­ge­veer 100 mil­joen die­ren per jaar de be­lang­rijk­ste pluim­vee­soort. On­ge­veer de helft van deze kip­pen wordt ge­hou­den als leg­hen, de an­de­re helft als vlees­kui­ken. Het aan­tal kal­koe­nen en een­den ligt vele malen lager, met per vo­gel­soort on­ge­veer 800.000 die­ren. Pluim­vee is in Ne­der­land uit­ge­zon­derd van de aan­gif­te­plicht, maar uit pu­bli­ca­ties in België en Frank­rijk blijkt dat pluim­vee een bron kan vor­men voor C. psit­ta­ci-​infecties bij de mens.^26,27 Sinds 2009 wordt in de li­te­ra­tuur mel­ding ge­maakt van een nieu­we Ch­la­my­dia-​soort bij pluim­vee: Ch­la­my­dia gal­lina­cea. In hoe­ver­re C. gal­lina­cea pa­tho­geen is voor de kip of de mens is nog niet dui­de­lijk. Een mo­ge­lijk zoöno­tisch po­ten­ti­eel is ge­sug­ge­reerd naar aan­lei­ding van een aan­tal ge­val­len van pneu­mo­nie bij slacht­huis­me­de­wer­kers in Frank­rijk.²⁸ De pre­va­len­ties van C. gal­lina­cea en C. psit­ta­ci bij pluim­vee ver­schil­len tus­sen pluim­vee­soor­ten en tus­sen lan­den. In een slacht­huis­stu­die van Hulin et al. in Frank­rijk wordt bij kip­pen bijna uit­slui­tend C. gal­lina­cea ge­von­den en bij een­den C. psit­ta­ci.²⁹ Lagae et al. daar­en­te­gen vin­den in een stu­die op kip­pen­be­drij­ven in België uit­slui­tend C. psit­ta­ci en geen C. gal­lina­cea.²⁷ In 2015 zijn in Ne­der­land leg­hen­nen on­der­zocht op de aan­we­zig­heid van Ch­la­my­dia. Van 154 leghennen­bedrijven wer­den ge­pool­de kip­pen­mest­mon­sters met be­hulp van PCR ge­test op aan­we­zig­heid van C. psit­ta­ci- en C. gallinacea­-DNA. Op circa de helft van deze be­drij­ven werd C. gal­lina­cea-DNA aan­ge­toond, ter­wijl DNA van C. psit­ta­ci niet werd aan­ge­toond.³⁰ Ver­volg­stu­dies zijn nodig om de pre­va­len­tie van zowel C. gal­lina­cea als C. psit­ta­ci bij ver­schil­len­de pluim­vee­soor­ten in Ne­der­land ver­der in kaart te bren­gen. Ook is dui­de­lijk­heid nodig over de rol van C. gal­lina­cea als po­ten­ti­eel pa­tho­geen voor kip­pen en men­sen.

Wilde vo­gels
Naast ge­hou­den vo­gels kun­nen ook wilde vo­gels C. psit­ta­ci bij zich dra­gen, waar­bij vo­gels die vrij in de stad leven, met name stads­dui­ven, het groot­ste ri­si­co vor­men voor men­sen. In 2009 zijn door Mag­ni­no et al. data over de pre­va­len­tie van C. psit­ta­ci bij stads­dui­ven in Eu­ro­pe­se ste­den ge­a­na­ly­seerd.³¹ De pre­va­len­ties va­ri­eer­den tus­sen 3,4 en 50 pro­cent van de met PCR on­der­zoch­te mon­sters. In Ne­der­land werd in 2006 bij 7,9 pro­cent van de fe­ces­mon­sters van Am­ster­dam­se dui­ven met PCR C. psit­ta­ci aan­ge­toond.³² Sinds de jaren zes­tig kent Ne­der­land een po­pu­la­tie wilde pa­pe­gaai­ach­ti­gen: vrij le­ven­de hals­band­par­kie­ten. Deze hals­band­par­kie­ten heb­ben zich voor­al in ste­de­lij­ke ge­bie­den ge­ves­tigd en naar schat­ting be­staat de to­ta­le po­pu­la­tie in­mid­dels uit meer dan 10.000 vo­gels (schat­tin­gen SOVON). In 2013, 2014 en 2015 zijn door Wa­ge­nin­gen Bio­ve­te­ri­na­ry Re­search en de Uni­ver­si­teit Lei­den fe­ces­mon­sters van wilde hals­band­par­kie­ten on­der­zocht op het voor­ko­men van C. psit­ta­ci. De mon­sters waren af­kom­stig uit Am­ster­dam, Den Haag, Lei­den en Rot­ter­dam en zijn in de pe­ri­o­de de­cem­ber tot en met april ver­za­meld. In geen van de mon­sters werd met PCR C. psit­ta­ci aan­ge­toond (M. Heij­ne, on­ge­pu­bli­ceer­de data). Ook an­de­re wilde vo­gels kun­nen dra­ger zijn van C. psit­ta­ci. Tus­sen 2010 en 2012 zijn 660 wilde vo­gels, waar­van de doods­oor­zaak on­be­kend was, in het kader van sur­veil­lan­ce on­der­zocht op DNA van C. psit­ta­ci. On­ge­veer de helft van de in­ge­zon­den vo­gels waren een­den en meeu­wen en in to­taal werd 3 pro­cent (95 pro­cent BI 2-4 pro­cent) van de in­zen­din­gen po­si­tief ge­test.³³

Zoöno­ti­sche trans­mis­sie

De data over het dier­lijk re­ser­voir laten zien dat C. psit­ta­ci wijd­ver­breid voor­komt. De vraag is in hoe­ver­re deze vo­gels ook een bron vor­men voor in­fec­tie en ziek­te bij de mens. In een sys­te­ma­tisch li­te­ra­tuur­on­der­zoek (de Jong et al. on­ge­pu­bli­ceer­de data) naar dier­lij­ke bron­nen van hu­ma­ne psit­ta­co­se werd de be­wijs­last voor zoöno­ti­sche trans­mis­sie het hoogst in­ge­schat voor kal­koe­nen, ge­volgd door kip­pen, een­den, dui­ven, zang­vo­gels en uilen. Op­val­lend was dat het be­wijs voor zoöno­ti­sche trans­mis­sie van­uit pa­pe­gaai­ach­ti­gen op basis van deze li­te­ra­tuur­stu­die re­la­tief zwak was. Dit was voor­al te ver­kla­ren door het ont­bre­ken van ge­no­ty­pe­rings­da­ta, waar­door een ver­band op basis van ge­no­ty­pe niet kon wor­den ge­legd. De be­schik­ba­re ge­no­ty­pe­rings­da­ta uit Ne­der­land sug­ge­re­ren wel een be­lang­rij­ke bij­dra­ge van pa­pe­gaai­ach­ti­gen. Van 2008 tot 2015 werd in zeker de helft van het on­der­zoch­te dia­gnos­tisch ma­te­ri­aal van hu­ma­ne patiënten ge­no­ty­pe A aan­ge­toond.^9,30 Ge­no­ty­pe A wordt voor­al met pa­pe­gaai­ach­ti­gen ge­as­so­ci­eerd. Zodra het on­li­ne­plat­form uit het Plat4m-​2bt-Psittacosis be­schik­baar is, kun­nen deze hu­ma­ne ge­no­ty­pe­rings­da­ta een­vou­di­ger met de be­schik­ba­re ve­te­ri­nai­re ge­no­ty­pe­rings­da­ta wor­den ver­ge­le­ken, waar­door het ver­band tus­sen een casus van hu­ma­ne psit­ta­co­se en een avi­ai­re bron beter kan wor­den ge­legd.

In een ruim­te­lij­ke ana­ly­se werd ge­ke­ken naar een mo­ge­lij­ke clus­te­ring van 701 hu­ma­ne psit­ta­co­se­mel­din­gen over de pe­ri­o­de 1 ja­nu­a­ri 2000 tot 1 sep­tem­ber 2015 (Ho­ger­werf et al, on­ge­pu­bli­ceer­de data). Deze toon­de een groot ruim­te­lijk clus­ter in een ge­bied waar­in zeer veel pluim­vee­be­drij­ven zijn ge­le­gen. Er waren ech­ter ook klei­ne­re clus­ters in ge­bie­den zon­der noe­mens­waar­di­ge pluim­vee­con­cen­tra­ties. In een ver­de­re mul­ti­va­ri­a­te ana­ly­se bleek de aan­we­zig­heid van kip­pen­slach­te­rij­en en een­den­be­drij­ven ge­as­so­ci­eerd met een ho­ge­re in­ci­den­tie van psit­ta­co­se­mel­din­gen. Hu­ma­ne mel­din­gen van be­ken­de uit­bra­ken zoals na een vo­gel­show in Weurt zijn in deze ana­ly­se niet mee­ge­no­men.³⁴

Naast be­schik­ba­re data en li­te­ra­tuur over zoöno­ti­sche trans­mis­sie zal in­for­ma­tie be­schik­baar komen uit het on­li­ne­plat­form dat bin­nen het Plat4m-​2bt-Psittacosis wordt ont­wik­keld. De ju­ri­di­sche bor­ging van de uit­wis­se­ling van hu­ma­ne en ve­te­ri­nai­re ge­ge­vens vormt hier­bij een bij­zon­der aan­dachts­punt. Het plat­form is de eer­ste ge­meen­schap­pe­lij­ke struc­tu­re­le da­ta­ba­se waar­in hu­ma­ne en dier­lij­ke ge­ge­vens wor­den ver­ge­le­ken, en een voor­beeld van een ge­meen­schap­pe­lij­ke one health-​aanpak voor de be­strij­ding van zoönosen. 

Con­clu­sie

Psit­ta­co­se is een on­der­ge­di­a­gnos­ti­ceer­de oor­zaak van pneu­mo­nie. Een ruwe schat­ting van het wer­ke­lij­ke aan­tal ge­val­len ligt op 1500 per jaar. Naast be­ken­de bron­nen als pa­pe­gaai­en en dui­ven, kan ook pluim­vee een bron vor­men voor hu­ma­ne C. psittaci-​in­fec­ties. Hoe­wel in een eer­ste Ne­der­land­se stu­die bij leg­hen­nen geen C. psit­ta­ci-DNA werd aan­ge­toond, is op basis van de jaar­lijk­se hu­ma­ne psit­ta­co­se­mel­din­gen wel in­di­rect een link ge­legd tus­sen de in­ci­den­tie van psit­ta­co­se­mel­din­gen en de aan­we­zig­heid van kip­pen­slach­te­rij­en en een­den­be­drij­ven. De on­dui­de­lijk­heid over het zoöno­ti­sche po­ten­ti­eel van an­de­re Ch­la­my­dia spp bij pluim­vee en de on­der­di­a­gnos­tiek bij de mens maken een one health-​aanpak nood­za­ke­lijk op het ge­bied van dia­gnos­tiek, ge­no­ty­pe­ring en de uit­wis­se­ling van data. Dat vormt de sleu­tel om een goed beeld te krij­gen van de be­lang­rijk­ste bron­nen en het aan­tal wer­ke­lij­ke pneu­mo­nieën als ge­volg van psit­ta­co­se in Ne­der­land. Het pro­ject Plat4m-​2bt-Psittacosis wil met de ont­wik­ke­ling en toe­pas­sing van het one health-​platform een voor­beeld vor­men voor een struc­tu­re­le aan­pak van de be­strij­ding van zoönosen. Ver­de­re re­sul­ta­ten uit het Plat4m-​2bt-Psittacosis-project zul­len hier een be­lang­rij­ke bij­dra­ge aan le­ve­ren.

Dank­be­tui­ging

Het pro­ject Plat4m-​2bt-psittacosis wordt ge­fi­nan­cierd door ZonMw (pro­ject num­mer 522001002, http://www.wur.nl/nl/show/Plat4m-​2Bt-psittacose.htm). De ty­pe­ring van hu­ma­ne mon­sters wordt fi­nan­ci­eel mo­ge­lijk ge­maakt door het OGZ-​diagnostiekbudget van het CIb/RIVM (toe­ken­nings­num­mer 3910014586).

Sa­men­vat­ting

In het laat­ste de­cen­ni­um wordt steeds dui­de­lij­ker dat pa­tho­ge­ne micro-​organismen zich niet hou­den aan gast­heer­spe­cies­bar­rières, met zoöno­ti­sche uit­bra­ken die jaar na jaar plaats­vin­den. Het he­pa­ti­tis E-​virus (HEV) was lang be­kend als oor­zaak van non-​A-, non-​B-hepatitis in ont­wik­ke­lings­lan­den, maar is pas de laat­ste jaren be­kend als zoönose. Een zoönose, die in geïndu­stri­a­li­seer­de lan­den en­de­misch is en wordt ge­as­so­ci­eerd met een chro­nisch ziek­te­beeld bij im­muun­ge­com­pro­mit­teer­de patiënten en met ex­tra­he­pa­ti­sche symp­to­men met ern­sti­ge ge­vol­gen. Het virus vormt een ge­zond­heids­ri­si­co en zou daar­om be­stre­den moe­ten wor­den. Door­dat HEV ver­schil­len­de trans­mis­sie­rou­tes heeft, is een mul­ti­dis­ci­pli­nai­re aan­pak met een ‘one he­alth’-​gedachte nodig.

Sum­ma­ry

In the last de­ca­de it is be­co­ming more clear that pa­tho­ge­nic micro-​organisms do not ad­he­re to host-​species boun­da­ries, re­sul­ting in the in­cre­a­sing oc­cur­ren­ce of zoo­n­o­tic epi­de­mics. He­pa­ti­tis E virus was long known as the agent cau­sing non-A, non-B he­pa­ti­tis in de­vel­o­ping coun­tries, but only re­cent­ly as a zoo­n­o­tic pa­tho­gen. This zoono­sis is en­de­mic in in­du­stri­a­li­sed coun­tries and as­so­ci­a­ted with chro­nic he­pa­ti­tis in im­mu­ne com­pro­mi­sed pa­tients and extra-​hepatic sympt­oms with major cli­ni­cal im­pact. This virus poses a he­alth risk and should the­re­fo­re be batt­led. Howe­ver, due to the many trans­mis­si­on rou­tes, this can only be achie­ved by a one-​health ap­pro­ach.

In­lei­ding

In het af­ge­lo­pen de­cen­ni­um zijn we in toe­ne­men­de mate ge­con­fron­teerd met vi­rus­sen die van­uit het die­ren­rijk de sprong naar de hu­ma­ne gast­heer heb­ben ge­maakt en daar­mee (grote) uit­bra­ken ver­oor­zaak­ten. De meest be­ken­de voor­beel­den, naast het al be­ken­de in­flu­en­za­vi­rus, zijn SARS (2003) en MERS (2012)-​coronavirussen, ebo­la­vi­rus (2014/2015) en af­ge­lo­pen jaar, zi­ka­vi­rus. Een voor­beeld van een meer ver­ra­der­lij­ke zoönose is het he­pa­ti­tis E-​virus (HEV), dat in toe­ne­men­de mate er­kend is als ver­oor­za­ker van in­fec­ties van zoöno­ti­sche aard. Het is en­de­misch bij var­kens en in wil­de­die­ren­re­ser­voirs over de hele we­reld. Met recht een virus dat al­leen door een ‘one he­alth’-​benadering be­stre­den zou kun­nen wor­den.

He­pa­ti­tis E-​virus

He­pa­ti­tis E is al lang be­kend als oor­zaak van he­pa­ti­tis bij de mens. In de 18^e eeuw zijn grote epi­de­mieën be­schre­ven met geel­zucht, die op­vie­len door ex­treem hoge mor­ta­li­teit bij zwan­ge­re vrou­wen. In 1983 is de vi­ra­le ver­wek­ker ont­dekt.¹ HEV be­hoort tot de fa­mi­lie He­pe­vi­ri­dae, met de drie ge­ne­ra Or­tho­he­pe­vi­rus, Pis­ci­he­pe­vi­rus en het (mo­ge­lij­ke) He­pe­li­vi­rus (fi­guur 1). Met de ont­dek­king van zoöno­ti­sche HEV begin jaren 90 van de vo­ri­ge eeuw en de la­te­re mo­le­cu­lai­re fy­lo­ge­nie kon HEV wor­den on­der­ver­deeld in ge­ne­ti­sche lij­nen, waar­bij de van ouds­her be­ken­de hu­ma­ne HEV wordt ver­oor­zaakt door Or­tho­he­pe­vi­rus A ge­no­ty­pe 1- en -​2-virussen, ter­wijl daar­naast zoöno­ti­sche in­fec­tie wordt ver­oor­zaakt door Or­tho­he­pe­vi­rus A ge­no­ty­pe 3- en -​4-virussen.

Epi­de­mi­o­lo­gie

Voor­als­nog is het mees­te on­der­zoek ge­daan naar de hu­ma­ne ge­no­ty­pen 1-4. Ge­no­ty­pe 1 en 2 komen voor­al in ont­wik­ke­lings­ge­bie­den voor in ge­bie­den met min­der hygiëni­sche om­stan­dig­he­den, waar­bij voor­al ge­no­ty­pe 1 zich mak­ke­lijk via de feco-​orale route en door mens-​op-menscontact kan ver­sprei­den. Ge­no­ty­pe 1 is be­rucht als ver­oor­za­ker van grote uit­bra­ken in si­tu­a­ties waar­bij ba­sis­hy­giëne moei­lijk kan wor­den na­ge­leefd, zoals in vluch­te­lin­gen­kam­pen, en door de hoge mor­ta­li­teit (15 tot 29 pro­cent) onder zwan­ge­re vrou­wen. In­fec­ties met HEV-1 van niet-​zwangeren zijn over het al­ge­meen zelf­li­mi­te­rend, met een le­ta­li­teit van 0,2 tot 4 pro­cent.

In geïndu­stri­a­li­seer­de lan­den werd HEV een de­cen­ni­um ge­le­den voor­al ge­zien als een im­port­ziek­te, die rei­zi­gers in het bui­ten­land op­lie­pen. On­der­zoek van de laat­ste jaren heeft ech­ter dui­de­lijk ge­maakt dat ook deze Wes­ter­se lan­den (hyper)en­de­misch zijn voor HEV-​genotype 3, van zoöno­ti­sche her­komst. Ge­no­ty­pe 3 is we­reld­wijd ge­von­den bij ver­schil­len­de mo­ge­lij­ke re­ser­voir­die­ren, zoals var­kens, wilde zwij­nen, her­ten, ko­nij­nen, gei­ten en man­goes­ten. Ge­no­ty­pe 4 wordt voor­al ge­von­den bij var­kens in China en Japan, spo­ra­disch ook in Eu­ro­pa (België); het is re­cent be­schre­ven als oor­zaak van een uit­braak via ge­con­ta­mi­neerd kraan­wa­ter in China.² Ge­no­ty­pen 5 en 6 zijn ge­von­den bij wilde zwij­nen in Japan, maar tot zo ver be­kend, niet bij de mens. Re­cent is ook HEV-​genotype 7 (in eer­ste in­stan­tie uit dro­me­da­ris­sen geïso­leerd) ge­von­den bij een chro­nisch geïnfec­teer­de trans­plan­ta­tie­pa­tient.³ De im­pact van zoöno­ti­sche bloot­stel­ling aan ge­no­ty­pe 7 moet nog ver­der wor­den on­der­zocht (fi­guur 2).

On­danks dat HEV-3 bij veel ver­schil­len­de dier­soor­ten wordt ge­von­den, wordt het var­ken als pri­mai­re host be­schouwd. HEV-3 wordt in grote hoe­veel­he­den uit­ge­schei­den in de feces van var­kens (13 tot 59 dagen na in­fec­tie), waar­bij voor­al jonge big­gen wor­den ge­zien als be­smet­tings­bron met hoge trans­mis­siera­tio’s (R₀ = 8,8). Dat HEV-3 een glo­baal pro­bleem is, is dui­de­lijk. HEV-​RNA wordt ge­von­den in op­per­vlak­te en zee­wa­ter, ir­ri­ga­tie­wa­ter in Oost-​Europa, op var­kens­boer­de­rij­en in Ne­der­land (33 tot 55 pro­cent), Italië (75 pro­cent) en Ca­na­da.^4-6 HEV-​3-RNA is ook in de voed­sel­ke­ten aan­ge­toond in var­kens­le­vers en an­de­re pro­duc­ten waar­in (or­gaan)vlees is ver­werkt.⁷ In En­ge­land is in 10 pro­cent van de worst­jes HEV-​RNA aan­ge­toond, en in Frank­rijk is trans­mis­sie aan­ge­toond door het con­su­me­ren van een lo­ka­le lek­ker­nij, de fi­ga­tel­li­worst, waar­in rauwe var­kens­le­ver ver­werkt wordt.⁸ De con­sump­tie van deze on­vol­doen­de ver­hit­te voed­sel­wa­ren wordt ge­zien als ver­kla­ring voor de hoge se­r­op­re­va­len­tie in Zuid-​Frankrijk (52 pro­cent).⁹ HEV wordt pas geïnac­ti­veerd na een ver­hit­ting van 20 mi­nu­ten bij 71°C.¹⁰

Ook trans­mis­sie via bloed­trans­fu­sie is be­schre­ven. Een stu­die uit het Ver­e­nigd Ko­nink­rijk (VK) laat ech­ter zien dat het aan­tal be­smet­tin­gen via bloed­trans­fu­sie re­la­tief laag is, met 18 be­smet­tin­gen op de 225.000 do­na­ties.¹¹ De kans op in­fec­tie in deze stu­die leek af­han­ke­lijk van vi­ra­le la­ding en om­ge­keerd even­re­dig met an­ti­stof­ti­ters van het do­nor­bloed, en de ziek­te­last van HEV door bloed­do­na­tie werd als laag be­schouwd. Daar­bij moet wel wor­den op­ge­merkt dat deze patiënten wer­den ge­volgd en zo nodig wer­den be­han­deld, waar­door een gro­te­re ziek­te­last is voor­ko­men. Daar­naast is de in­fec­tie­druk in Ne­der­land (NL) hoger: er zijn circa 4,5 keer zo­veel do­no­ren HEV-​viremisch als in het VK (1 op 762 in 2013-​2014)¹² en het aan­tal trans­fu­sie­ge­re­la­teer­de se­ro­con­ver­sies is in Ne­der­land circa 10 keer hoger dan in het VK (1,1 pro­cent NL ver­sus 0,1 tot 0,2 pro­cent in het VK).

Deze in­fec­tie­druk lijkt in de af­ge­lo­pen jaren zeker niet con­stant te zijn, zoals col­le­ga’s Ho­ge­ma et al. laten zien in een se­r­op­re­va­len­tie­stu­die in Ne­der­land.¹³ Hier­bij wordt in het to­taal een se­r­op­re­va­len­tie van 27 pro­cent ge­von­den, die stijgt tot meer dan 40 pro­cent bij men­sen boven de 60 jaar. Daar­naast laat deze stu­die zien dat de se­r­op­re­va­len­tie in de jong­ste do­no­ren­groep (18 tot 21 jaar) daalt vanaf 1988 tot 2000 (19,8 pro­cent naar 4,3 pro­cent) en daar­na weer stijgt naar 12,7 pro­cent in 2011, wat – in com­bi­na­tie met het stij­gen­de aan­tal HEV-​viremische do­no­ren – zou kun­nen wor­den geïnter­pre­teerd als een stij­gen­de in­fec­tie­druk. De oor­zaak van die dy­na­miek in HEV-​infecties is on­dui­de­lijk. Een mo­ge­lij­ke ver­kla­ring is dat de epi­de­mi­o­lo­gie van HEV-3 bij var­kens is ver­an­derd. Een re­cent ge­pu­bli­ceer­de ex­pe­ri­men­te­le stu­die toon­de aan dat HEV bij var­kens na in­fec­tie met het veel­voor­ko­mend Por­ci­ne Re­pro­duc­ti­ve and Res­pi­ra­to­ry Syndrome-​virus aan­zien­lijk lan­ger wordt uit­ge­schei­den.¹⁴ Dat be­te­kent dat co-​circulatie van an­de­re pa­tho­ge­nen de kans op aan­we­zig­heid van HEV bij var­kens op de slacht­leef­tijd (zes maan­den) kan ver­gro­ten. Of dit in­der­daad een rol speelt in de ver­an­der­de in­ci­den­tie van hu­ma­ne HEV-​infecties is niet dui­de­lijk.

Kli­niek, dia­gnos­tiek en be­han­de­ling

Bij im­muun­com­pe­ten­te in­di­vi­du­en is HEV voor­na­me­lijk een zelf­li­mi­te­ren­de asymp­to­ma­ti­sche vi­rus­in­fec­tie, met een in­cu­ba­tie­pe­ri­o­de van vier tot zes weken, die veel­al niet hoeft te wor­den be­han­deld. In som­mi­ge ge­val­len ver­loopt de in­fec­tie ful­mi­nant met acuut le­ver­f­a­len als ge­volg. Daar­naast zijn er ex­tra­he­pa­ti­sche symp­to­men ge­rap­por­teerd.¹⁵ Voor­al (zeld­za­me) neu­ro­lo­gi­sche symp­to­men zoals het guillain-​barrésyn­droom en bra­chi­a­le neu­ri­tis zijn in ver­band ge­bracht met een acute HEV-​infectie en wor­den mo­ge­lijk ver­oor­zaakt door mo­le­cu­lai­re mi­mi­cry, waar­door een im­muun­res­pons tegen li­chaams­ei­gen mo­le­cu­len wordt ge­ac­ti­veerd.^16,17 Dit vraagt ech­ter nog meer me­cha­nis­tisch on­der­zoek, want vi­ra­le re­pli­ca­tie bij bij­voor­beeld bra­chi­a­le neu­ri­tis is niet uit­ge­slo­ten, aan­ge­zien HEV wel in vitro lijkt te re­pli­ce­ren in neu­ra­le cel­lij­nen.¹⁸

Het be­loop van vi­ra­le he­pa­ti­tis door HEV is een be­lang­rijk sa­men­spel tus­sen het im­muun­sys­teem van de gast­heer, im­muun­pa­tho­lo­gie en de he­pa­ti­sche re­ser­ve.¹⁹ HEV-​infectie ver­oor­zaakt zowel een hu­mo­ra­le als een cel­lu­lai­re res­pons. Na in­fec­tie zijn IgM- en IgG-​antistoffen aan­toon­baar in bloed, waar­bij IgG tot 23 jaar kan per­sis­te­ren.¹³ De CD4⁺/CD8⁺-​T-cellen wor­den ge­ac­ti­veerd, wat leidt tot pro­duc­tie van interferon-​γ, TNF-α en IL-2 cy­to­ki­nes. Een jaar na in­fec­tie neemt het aan­tal CD4⁺-​cellen en de po­ly­func­ti­o­na­li­teit van de CD8⁺-​cellen ech­ter sterk af. De af­ne­men­de im­muun­res­pons zou een ver­kla­ring kun­nen zijn voor de se­cun­dai­re in­fec­ties bij HEV-​IgG⁺-patiënten.²⁰ Ook deze se­cun­dai­re in­fec­ties kun­nen bij im­muun­ge­com­pro­mit­teer­de patiënten lei­den tot een chro­ni­sche in­fec­tie.²¹ Ver­der zien we voor­al dat patiënten met een ver­min­der­de le­ver­func­tie een ri­si­co lopen op een ern­sti­ger be­loop van de in­fec­tie, een zo­ge­he­ten 'acute-​on-chronic' HEV-​infectie.

Wan­neer im­muun­ge­com­pro­mit­teer­de patiënten, zoals trans­plan­ta­tie­pa­tiënten, wor­den geïnfec­teerd, wordt de HEV-​3-infectie − zon­der be­han­de­ling − bij 60 tot 80 pro­cent van deze patiënten chro­nisch. Voor­al im­muun­sup­pres­sie­ve mid­de­len die T-​celsignaleringen en daar­mee IL-​2-productie on­der­druk­ken, zijn een ri­si­co­fac­tor voor een chro­nisch be­loop van de in­fec­tie.^22,23 De hu­mo­ra­le res­pons van immuun-​gecompromitteerden komt niet of later op gang, waar­door se­ro­lo­gie bij deze patiënten­groep min­der be­trouw­baar is en een (kwan­ti­ta­tie­ve) HEV-​PCR de dia­gnos­tiek van keuze is om in­fec­tie vast te stel­len en te mo­ni­to­ren. HEV kan bij deze patiënten­groep snel een agres­sief be­loop heb­ben; bij vier van de zes hart­trans­plan­ta­tie­pa­tiënten werd bin­nen een jaar ge­vor­der­de fi­bro­se ge­di­a­gnos­ti­ceerd.²⁴ Om deze reden is snel­le in­ter­ven­tie nodig. In eer­ste in­stan­tie kan wor­den ge­poogd om de im­muun­sup­pres­sie te ver­la­gen, wat bij 30 pro­cent van de patiënten vol­doen­de is om de in­fec­tie te kla­ren. Er kan ech­ter een di­lem­ma ont­staan, aan­ge­zien dit bij so­li­de or­gaan­trans­plan­ta­tie­pa­tiënten de kans op af­sto­ting van het trans­plan­taat ver­groot en bij de stam­cel­trans­plan­ta­tie­pa­tiënten de kans op graft-​versus-hostziekte (GVHD) ver­hoogt. Daar­naast is GVHD van de lever bij deze laat­ste patiënten­groep niet te on­der­schei­den van een ade­qua­te im­muun­res­pons tegen HEV in de lever na (ge­deel­te­lij­ke) im­muun­re­con­sti­tu­tie; beide geven le­veren­zym­stij­gin­gen. Wan­neer na drie maan­den de im­muun­sup­pres­sie niet ver­der kan wor­den ver­laagd en de in­fec­tie nog niet is ge­klaard, kan wor­den over­wo­gen om ri­ba­vi­ri­ne te star­ten, wat in 75 tot 85 pro­cent van de ge­val­len suc­ces­vol is. Be­lang­rijk is om de vi­ra­le la­ding van HEV tij­dens het af­bou­wen van de im­muun­sup­pres­sie of the­ra­pie nauw te vol­gen. Be­han­de­ling met ri­ba­vi­ri­ne duurt ge­mid­deld drie maan­den. Het ad­vies is om pas te stop­pen met be­han­de­ling in­dien het HEV-​RNA niet meer de­tec­teer­baar is in plas­ma en feces. Voor de ove­ri­ge 15 tot 25 pro­cent van de ge­val­len is er op dit mo­ment geen beter al­ter­na­tief dan (lan­ge­re) her­be­han­de­ling met ri­ba­vi­ri­ne.¹⁹

One he­alth voor be­te­re voed­sel­vei­lig­heid

Zowel de aan­we­zig­heid van HEV-3 in de om­ge­ving en de voed­sel­ke­ten als de on­dui­de­lijk­heid wat het meest bij­draagt aan in­fec­ties en ziek­te bij de mens, vra­gen om on­der­zoek en be­strij­ding en daar­mee om sa­men­wer­king tus­sen or­ga­ni­sa­ties die ver­ant­woor­de­lijk zijn voor me­di­sche, ve­te­ri­nai­re, en pu­blie­ke ge­zond­heids­zorg, voor mi­li­eu­be­heer en voed­sel­vei­lig­heid. Er is on­der­zoek nodig naar de bij­dra­ge van de ver­schil­len­de mo­ge­lij­ke trans­mis­sie­rou­tes aan de in­ci­den­tie van HEV bij de mens. Dat on­der­zoek kan ge­rich­te preventie-​ en in­ter­ven­tie­maat­re­ge­len on­der­bou­wen. De trans­mis­sie be­per­ken zou mo­ge­lijk moe­ten zijn door vac­ci­na­tie. Af­han­ke­lijk van het ge­no­ty­pe zou over­wo­gen kun­nen wor­den om var­kens (ge­no­ty­pe 3, wei­nig mens-​op-menstransmissie, maar wel in de voed­sel­ke­ten) en men­sen (ge­no­ty­pe 1, transmissie-​events die zijn ge­re­la­teerd aan hu­ma­ne feco-​orale uit­bra­ken, trans­plan­ta­tie­pa­tiënten voor ge­no­ty­pe 3) te vac­ci­ne­ren. Er is op dit mo­ment ech­ter maar één (re­com­bi­nant) HEV-​vaccin op de markt (in China, sinds 2012). Dit vac­cin is ge­richt tegen ge­no­ty­pe 1 en is voor­als­nog niet in de rest van de we­reld ver­krijg­baar. On­danks dat het vac­cin voor ge­no­ty­pe 1 is ont­wik­keld, lijkt het ook voor ge­no­ty­pe 3 te wer­ken. Voor zover be­kend heb­ben alle ge­no­ty­pen die tot de spe­cies Or­tho­he­pe­vi­rus A horen één se­ro­ty­pe.

In­ter­ven­tie door de kans op HEV-​transmissie te ver­klei­nen kan op ver­schil­len­de ni­veaus: trans­mis­sie van­uit het re­ser­voir (in dit geval in eer­ste in­stan­tie var­kens) kan wor­den be­perkt door te ad­vi­se­ren om geen rauwe vlees­wa­ren te con­su­me­ren en geen pro­duc­ten te eten die niet zo­da­nig zijn be­werkt dat even­tu­eel aan­we­zi­ge vi­rus­sen geïnac­ti­veerd wor­den (bij­voor­beeld door mid­del van in­zou­ten). Trans­mis­sie via bloed­pro­duc­ten kan wor­den voor­ko­men door bloed­do­no­ren te scree­nen (Japan, Ier­land, Ver­e­nigd Ko­nink­rijk, Ne­der­land vanaf juli 2017) of op spe­ci­fie­ke bloed­pro­duc­ten met (mo­ge­lijk) hoger trans­mis­sie­ri­si­co, zoals plas­ma­p­ools (Frank­rijk, Duits­land) of met de­ter­gen­tia be­han­deld plas­ma.^25,26 De be­wer­king van plas­ma met de­ter­gen­tia kan juist de in­fec­ti­vi­teit ver­ho­gen, aan­ge­zien de vorm van HEV (na­me­lijk mét en­ve­lop) die voor­komt in pe­ri­feer bloed, min­der in­fec­ti­eus is dan het HEV-​virion zon­der en­ve­lop, dat in feces wordt uit­ge­schei­den.²⁷ Wan­neer HEV-​besmet plas­ma ech­ter wordt be­han­deld met de­ter­gen­tia, wordt deze en­ve­lop che­misch ver­wij­derd, wat deze plas­ma­pro­duc­ten mo­ge­lijk meer in­fec­ti­eus maakt. Voor ri­si­co­groe­pen is het ook be­lang­rijk om sur­veil­lan­ce te ver­ho­gen en een ‘search and de­st­roy’-​strategie toe te pas­sen. Dit kan in het kader van patiënten­zorg, zoals (jaar­lijk­se) scree­ning van trans­plan­ta­tie­pa­tiënten op aan­we­zig­heid van HEV-​RNA. Door deze scree­ning zijn in en­ke­le jaren meer dan 32 nieu­we HEV-​geïnfec­teer­de patiënten geïden­ti­fi­ceerd in het Eras­mus MC (40,5 pro­cent (n = 32) van het to­taal aan­tal HEV-​cases (n = 79)),²⁸ die allen suc­ces­vol zijn be­han­deld.

De on­der­lig­gen­de vraag is of het nodig is om HEV-3 bij var­kens te be­strij­den. Aan­ge­zien de in­fec­tie bij deze die­ren asymp­to­ma­tisch ver­loopt en zeer wijd­ver­breid is, is de be­reid­wil­lig­heid van­uit de var­kens­hou­de­rij nihil. Van­we­ge de mo­ge­lij­ke rol van co-​infecties op de epi­de­mi­o­lo­gie van HEV bij var­kens en het in­di­rec­te ef­fect op ri­si­co voor de mens, is het zin­vol om deze hy­po­the­se te on­der­zoe­ken. Aan­ge­zien er aan­wij­zin­gen zijn voor ver­schil­len in vi­ru­len­tie tus­sen HEV-​genotypen, is het be­lang­rijk om de ge­ne­ti­sche di­ver­si­teit van HEV bij die­ren en men­sen goed te mo­ni­to­ren. Daar­bij is het raad­zaam om mo­ge­lijk­he­den te ver­ken­nen voor ge­bruik van ‘catch-​all’-​methoden zoals 'high-​throughput next ge­ne­ra­ti­on se­quen­cing' met 'random am­pli­fi­ca­ti­on' of 'random viral cap­tu­re'. Het grote voor­deel is dat er meer pa­tho­ge­nen kun­nen wor­den ge­de­tec­teerd, wat kos­ten­ef­fec­tie­ver is. Het be­lang­rijk­ste voor de be­strij­ding van deze en an­de­re zoönosen is ech­ter de steun van­uit ho­ge­re be­stuur­lij­ke krin­gen, waar­on­der de po­li­tiek, die mid­de­len ter be­schik­king kan stel­len om de eer­der­ge­noem­de in­ter­ven­tie­ac­ties te be­werk­stel­li­gen en die ge­zond­heids­zor­gers kan be­we­gen tot sa­men­wer­king.

Dank­be­tui­ging

Dit ma­nu­script is on­der­steund door het Ne­ther­lands Cen­tre for One He­alth (NCOH). 

Sa­men­vat­ting

In juni 2016 maak­te het Rijks­in­sti­tuut voor Volks­ge­zond­heid en Mi­li­eu be­kend dat er in Ne­der­land teken waren ge­von­den met het te­ke­nen­ce­fa­li­tis­vi­rus. Kort daar­na wer­den de eer­ste twee patiënten met au­toch­to­ne te­ke­nen­ce­fa­li­tis (TBE) ge­di­a­gnos­ti­ceerd. De dia­gno­se TBE is las­tig te stel­len. Hoe­wel er ge­woon­lijk een spe­ci­fiek bi­fa­sisch be­loop op­treedt, zijn de kli­ni­sche ver­schijn­se­len aspe­ci­fiek. Voor de dia­gno­se is men voor­al aan­ge­we­zen op mi­cro­bi­o­lo­gi­sche tech­nie­ken, die ech­ter ook hun be­per­kin­gen heb­ben. Mo­le­cu­lai­re tech­nie­ken zijn door­gaans niet bruik­baar, omdat het virus mee­st­al niet meer aan­toon­baar is als de patiënt zich pre­sen­teert. Se­ro­lo­gie kampt met kruis­re­ac­ti­vi­teit met an­de­re fla­vi­vi­rus­sen. De juis­te com­bi­na­tie van anam­ne­se, kli­niek en la­bo­ra­to­ri­um­di­a­gnos­tiek is daar­om nood­za­ke­lijk voor het stel­len van de dia­gno­se TBE.

Ab­stract

In June 2016, the Na­ti­o­nal In­sti­tu­te for Pu­blic He­alth and the En­vi­ron­ment re­por­ted that ticks in­fec­ted with the tick-​borne en­cep­ha­li­tis virus had been found in the Ne­ther­lands. Short­ly the­re­af­ter, the first two pa­tients with au­tocht­ho­nous tick-​borne en­cep­ha­li­tis (TBE) were dia­gno­sed. TBE is hard to dia­gno­se. Alt­hough there usu­al­ly is a ty­pi­cal bip­ha­sic pre­sen­ta­ti­on, cli­ni­cal sympt­oms are non-​specific. The­re­fo­re, the use of mi­cro­bi­o­lo­gi­cal tech­ni­ques is ne­ces­sa­ry to con­firm the dia­gno­sis, but these also have their li­mita­ti­ons. Mo­le­cu­lar tech­ni­ques are often not use­ful, as the virus is not de­tec­ta­ble any­mo­re at pa­tient pre­sen­ta­ti­on. Se­ro­lo­gy is ham­pe­red by cross-​reactivity with other fla­vi­vi­ruses. The cor­rect com­bi­na­ti­on of pa­tient his­to­ry, cli­ni­cal sympt­oms and la­bo­ra­to­ry dia­gnos­tics is the­re­fo­re ne­ces­sa­ry for the dia­gno­sis of TBE.

In­lei­ding

Te­ke­nen­ce­fa­li­tis (tick-​borne en­cep­ha­li­tis, TBE), ook wel be­kend als Frühsommer-​Meningoenzephalitis is een ziek­te van het cen­tra­le ze­nuw­stel­sel die door het te­ke­nen­ce­fa­li­tis­vi­rus (TBEv) wordt ver­oor­zaakt. Het TBEv be­hoort tot de fa­mi­lie van de fla­vi­vi­rus­sen en wordt, zoals de naam al zegt, door teken over­ge­dra­gen op de mens. In Eu­ro­pa komt voor­na­me­lijk de te­ken­soort Ixo­des ri­ci­nus voor, die ver­ant­woor­de­lijk is voor het over­dra­gen van de Eu­ro­pe­se va­ri­ant, TBEv-​EU. Naast de Eu­ro­pe­se va­ri­ant komen er nog twee sub­ty­pes voor, na­me­lijk het Si­be­ri­sche en het verre-​oostensubtype, met elk hun eigen kli­ni­sche ken­mer­ken.^1,2 Deze twee sub­ty­pes wor­den door an­de­re teken over­ge­dra­gen en komen in West-​Europa niet voor. Dit ar­ti­kel zal zich daar­om al­leen op het Eu­ro­pe­se sub­ty­pe rich­ten. Er werd lange tijd ge­dacht dat TBEv niet voor­kwam in Ne­der­land, wat leek te wor­den be­ves­tigd in een stu­die uit 2005.³ De in Ne­der­land ge­di­a­gnos­ti­seer­de ge­val­len van TBE leken tot 2016 al­tijd in het bui­ten­land te zijn op­ge­lo­pen.⁴ In juni 2016 maak­te het Rijks­in­sti­tuut voor Volks­ge­zond­heid en Mi­li­eu (RIVM) be­kend dat er TBEv was ge­von­den in Ixo­des ri­ci­nus-​teken op de Sal­land­se Heu­vel­rug.⁵ In juli werd de eer­ste patiënt met au­toch­to­ne TBE ge­di­a­gnos­ti­ceerd, een wan­de­laar die op de Utrecht­se Heu­vel­rug had ge­wan­deld en door een teek was ge­be­ten.⁶ Kort daar­na volg­de de twee­de patiënt, die aan de rand van de Sal­land­se Heu­vel­rug woon­de.⁷ Aan­ge­zien het aan­ne­me­lijk is dat er in de toe­komst meer au­toch­to­ne TBE-​gevallen zul­len zijn, geven wij hier kort een over­zicht van de dia­gnos­ti­sche ken­mer­ken en mo­ge­lijk­he­den voor TBE in Ne­der­land. De dia­gnos­tiek naar TBEv wordt in Ne­der­land aan­ge­bo­den door het RIVM en het Eras­mus MC.

Kli­niek

De kli­ni­sche symp­to­men van TBE kun­nen zeer ge­va­ri­eerd en aspe­ci­fiek zijn. Het ziek­te­be­loop van TBE wordt bij on­ge­veer drie kwart van de patiënten wel ge­ken­merkt door een ty­pisch bi­fa­sisch be­loop. Na een in­cu­ba­tie­pe­ri­o­de van ge­mid­deld acht dagen (2 tot 28 dagen) be­gint de eer­ste ziek­te­pe­ri­o­de met griep­ach­ti­ge klach­ten zoals koorts, ver­moeid­heid en (hoofd)pijn. Deze pe­ri­o­de houdt ge­mid­deld vijf dagen (2 tot 10 dagen) aan en wordt ge­volgd door een asymp­to­ma­ti­sche pe­ri­o­de van on­ge­veer zeven dagen (1 tot 21 dagen), waar­na in on­ge­veer 70 pro­cent van de ge­val­len de twee­de fase met neu­ro­lo­gi­sche klach­ten be­gint.^8,9 TBE-​patiënten die me­di­sche hulp zoe­ken, zul­len zich mee­st­al in deze fase bij de huis­arts of in het zie­ken­huis mel­den. Deze twee­de fase kan en­ke­le weken duren, waar­bij de patiënt zich kan pre­sen­te­ren met ver­schil­len­de neu­ro­lo­gi­sche ziek­te­beel­den, zoals me­nin­gi­tis, meningo-​encefalitis of meningo-​encefalomyelitis.⁸ On­ge­veer de helft van de patiënten zal neu­ro­lo­gi­sche rest­ver­schijn­se­len hou­den, die kun­nen variëren van lich­te hoofd­pijn tot ern­stig in­va­li­de­ren­de klach­ten als pa­re­se en doof­heid. Min­der dan 2 pro­cent van de patiënten komt te over­lij­den aan de in­fec­tie.¹⁰ Ter­wijl de patiënt zich kan pre­sen­te­ren met ver­schil­len­de neu­ro­lo­gi­sche ziek­te­beel­den en er op de ra­dio­lo­gi­sche beel­den geen af­wij­kin­gen zicht­baar hoe­ven te zijn, is er in de li­quor vaak spra­ke van een ma­ti­ge plei­o­cy­to­se (100 tot 300 cel­len/µl), waar­bij er op­val­lend ge­noeg meer seg­ment­ker­ni­ge gra­nulo­cy­ten (60 tot 70 pro­cent) dan lym­fo­cy­ten (30 tot 40 pro­cent) aan­we­zig zijn. De sen­si­ti­vi­teit en spe­ci­fi­ci­teit van dit li­quor­beeld zijn ech­ter niet hoog ge­noeg om TBE uit te kun­nen slui­ten of aan te kun­nen tonen.^11,12

Dia­gno­se

Van­we­ge de aspe­ci­fi­ci­teit van de kli­ni­sche symp­to­men is de dia­gno­se TBE moei­lijk te stel­len. Mi­cro­bi­o­lo­gisch on­der­zoek naar TBEv is daar­om es­sen­ti­eel. Voor de de­tec­tie van TBEv zijn ver­schil­len­de tech­nie­ken be­schik­baar, zoals se­ro­lo­gie, reverse-​transcriptase-polymerase chain re­ac­ti­on (RT-​PCR) en vi­rus­kweek. Zoals bij vrij­wel alle an­de­re vi­ra­le in­fec­ties is de vi­rus­kweek ook voor de dia­gnos­tiek van TBE ob­so­leet ge­wor­den en ver­van­gen door mo­le­cu­lai­re dia­gnos­tiek. Deze blijkt in de prak­tijk ech­ter min­der ge­schikt voor de dia­gno­se TBE, aan­ge­zien er wordt aan­ge­no­men dat de mees­te patiënten zich pas in het zie­ken­huis mel­den als ze neu­ro­lo­gi­sche klach­ten heb­ben, ter­wijl het virus in deze fase niet meer de­tec­teer­baar is (fi­guur 1). Voor de dia­gnos­tiek van TBE zal men in de mees­te ge­val­len aan­ge­we­zen zijn op se­ro­lo­gie. Ook se­ro­lo­gi­sche tech­nie­ken heb­ben ech­ter be­per­kin­gen, met name door kruis­re­ac­ti­vi­teit met an­de­re fla­vi­vi­rus­sen.¹³ In het ver­le­den werd de dia­gno­se TBE in de ver­schil­len­de lan­den in Eu­ro­pa ge­steld op basis van uit­een­lo­pen­de cri­te­ria, wat ver­ge­lij­kin­gen en va­li­da­tie las­tig maak­te.¹ In 2012 heeft de Eu­ro­pe­se Com­mis­sie een Eu­ro­pe­se ca­sus­de­fi­ni­tie op­ge­steld. In deze de­fi­ni­tie wordt on­der­scheid ge­maakt tus­sen een waar­schijn­lij­ke (pro­ba­ble) en een be­ves­tig­de/be­we­zen (con­fir­med) TBEv-​infectie op basis van kli­ni­sche, laboratorium-​ en epi­de­mi­o­lo­gi­sche cri­te­ria (tabel 1). Voor een be­we­zen TBE dient de patiënt te vol­doen aan de kli­ni­sche cri­te­ria en de la­bo­ra­to­ri­um­cri­te­ria voor een be­we­zen in­fec­tie.¹⁴

Se­ro­lo­gie

Se­ro­lo­gie kan wor­den uit­ge­voerd op bloed en li­quor. In bloed zijn IgM- en IgG-​antistoffen tegen TBEv aan­toon­baar vanaf het begin (0 tot 6 dagen) van de twee­de fase. IgM piekt in bloed na één tot twee weken, maar kan en­ke­le maan­den aan­toon­baar blij­ven, IgG blijft le­vens­lang aan­we­zig.^11,12 An­ti­stof­fen in de li­quor zijn bij eer­ste pre­sen­ta­tie slechts in de helft van de ge­val­len aan­we­zig, maar 10 dagen na het begin van de klach­ten zijn ze in de mees­te ge­val­len aan­toon­baar.¹¹ De aan­we­zig­heid van IgG en met name IgM in de li­quor draagt sterk bij aan de dia­gno­se TBE. De af­we­zig­heid van an­ti­stof­fen in de li­quor is ech­ter re­la­tief zeld­zaam, maar sluit een TBEv-​infectie niet uit.^12,15 Om fout­po­si­tie­ve uit­sla­gen door lek­ka­ge van­uit het pe­ri­fe­re bloed te voor­ko­men, is het ui­ter­aard van be­lang om de an­ti­stof­ti­ters in li­quor te re­la­te­ren aan de ti­ters in het serum door het be­pa­len van de in­dex­se­ro­lo­gie.¹⁶

De mees­te com­mer­ci­eel ver­krijg­ba­re se­ro­lo­gi­sche ELISA-​assays zijn ge­ba­seerd op het be­lang­rijk­ste struc­tu­re­le E-​eiwit van TBEv. De sen­si­ti­vi­teit van deze ELISA’s is hoog, maar omdat de E-​eiwitten van de ver­schil­len­de fla­vi­vi­rus­sen veel over­een­kom­sten ver­to­nen is de spe­ci­fi­ci­teit vaak laag, met name voor de IgG-​antistoffen.

Van­we­ge de grote kans op kruis­re­ac­ti­vi­teit bij fla­vi­vi­rus­sen die­nen eer­de­re vac­ci­na­ties tegen en bloot­stel­ling aan an­de­re fla­vi­vi­rus­sen te wor­den mee­ge­no­men in de in­ter­pre­ta­tie van de se­ro­lo­gie. Aan­ge­zien IgM in serum mo­ge­lijk tot zelfs 10 maan­den po­si­tief zou kun­nen blij­ven, dient er in de anam­ne­se spe­ci­fiek te wor­den ge­vraagd naar vac­ci­na­ties en rei­zen.¹⁰ IgG kan le­vens­lang aan­we­zig blij­ven, dus in­dien al­leen IgG aan­we­zig is, zal de dia­gno­se moe­ten wor­den ge­steld door een vier­vou­di­ge ti­ter­stij­ging aan te tonen. Een solitair-​positieve IgM in het bloed is zeld­zaam en ook dan zal ver­volg­se­rum moe­ten wor­den ge­test om een se­ro­con­ver­sie voor IgG aan te tonen.¹¹ Wan­neer er spra­ke is van mo­ge­lij­ke kruis­re­ac­ti­vi­teit of in­dien de patiënt geïnfec­teerd zou zijn in een niet-​endemisch ge­bied voor TBEv, dient po­si­tie­ve se­ro­lo­gie te wor­den met een vi­rus­neu­tra­li­sa­tie­test (VNT).¹¹ Hoe­wel Ne­der­land strikt ge­no­men en­de­misch ge­bied is, is toch aan te raden om po­si­tie­ve se­ro­lo­gie te be­ves­ti­gen met VNT, van­we­ge de nog on­be­ken­de epi­de­mi­o­lo­gie.

Mo­le­cu­lai­re dia­gnos­tiek

RT-​PCR heeft een hoge sen­si­ti­vi­teit en spe­ci­fi­ci­teit, maar aan­ge­zien de patiënt al­leen vi­re­misch is in de eer­ste fase van de ziek­te en TBEv-​RNA dus niet meer aan­toon­baar is in bloed of li­quor in de twee­de fase, is de bruik­baar­heid van RT-​PCR voor de dia­gnos­tiek zeer be­perkt (fi­guur 1).^11,17 Re­cent werd ech­ter wel TBEv-​RNA aan­ge­toond in de urine van een patiënt tij­dens de twee­de fase van de ziek­te.¹⁸ Dit zou be­te­ke­nen dat on­der­zoek van urine mo­ge­lijk een plaats heeft in de dia­gnos­tiek van TBE en even­tu­eel an­de­re fla­vi­vi­rus­sen, maar de pre­cie­ze waar­de hier­van moet nog wor­den be­paald. Mo­le­cu­lai­re tech­nie­ken kun­nen een aan­vul­ling zijn op de dia­gnos­tiek als de teek die de patiënt heeft ge­be­ten, be­schik­baar is. Re­cent zijn twee ge­val­len, waar­on­der de eer­ste Ne­der­land­se, be­schre­ven waar­bij de teek TBEv po­si­tief was be­von­den in de RT-​PCR.^6,19 Een Zweed­se stu­die toon­de ech­ter aan dat er se­ro­lo­gisch en kli­nisch aan­wij­zin­gen kun­nen zijn voor een in­fec­tie met TBEv, ter­wijl de ver­wij­der­de teek ne­ga­tief is. een beet van een po­si­tie­ve teek niet al­tijd tot ziek­te te lei­den.²⁰ Dit be­te­kent dat een po­si­tie­ve of ne­ga­tie­ve RT-​PCR uit­ge­voerd op de teek niet be­wij­zend kan zijn voor het al dan niet stel­len van de dia­gno­se TBE, maar hoog­uit aan­vul­lend.

Tot slot

Hoe­wel TBE een nieuw ziek­te­beeld is in Ne­der­land en het erg moei­lijk kan zijn om de dia­gno­se te stel­len, zijn er anam­nes­tisch, kli­nisch en la­bo­ra­to­ri­um­di­a­gnos­tisch en­ke­le ken­mer­ken die kun­nen hel­pen bij het stel­len van de dia­gno­se. Wan­neer ge­dacht wordt aan TBE, is het be­lang­rijk om er zeker van te zijn dat er kli­nisch spra­ke is van een ont­ste­king van het cen­traal ze­nuw­stel­sel, waar­bij een lich­te plei­o­cy­to­se met over­we­gend seg­ment­ker­ni­ge gra­nulo­cy­ten pas­send kan zijn. In de anam­ne­se dient te wor­den ge­vraagd naar een te­ken­beet in de af­ge­lo­pen drie maan­den en een bi­fa­sisch be­loop van de ziek­te, maar ook naar vac­ci­na­ties, en dient er een goede reisa­nam­ne­se te wor­den af­ge­no­men. Anti-​TBEv-IgM en IgG-​antistoffen in het bloed en zeker in de li­quor kun­nen een be­wijs zijn voor een TBEv-​infectie, even­als een po­si­tie­ve RT-​PCR op kli­nisch ma­te­ri­aal. Er kan se­ro­lo­gisch ech­ter kruis­re­ac­ti­vi­teit op­tre­den bij eer­de­re vac­ci­na­tie tegen fla­vi­vi­rus­sen en bij eer­de­re rei­zen naar ge­bie­den waar fla­vi­vi­rus­sen en­de­misch zijn. Een VNT kan in de mees­te ge­val­len uit­sluit­sel geven. RT-​PCR op bloed en li­quor is vrij­wel uit­slui­tend po­si­tief in de eer­ste fase van de ziek­te en draagt wei­nig bij als de patiënt zich in de twee­de fase pre­sen­teert. RT-​PCR op urine zou ech­ter wel po­si­tief kun­nen zijn. Als de patiënt de teek heeft be­waard, kan RT-​PCR hier­op on­der­steu­nen bij de dia­gnos­tiek. Tot slot dient te wor­den op­ge­merkt dat een TBEv-​infectie en­ke­le spe­ci­fie­ke ken­mer­ken heeft, die zeker niet al­tijd aan­we­zig hoe­ven te zijn.

Meer in­for­ma­tie:
- de LCI-​richtlijn geeft een overicht van TBE. Zie: www.rivm.nl/Do­cu­men­ten_en_­pu­bli­ca­ties.

Sa­men­vat­ting

Dend­ri­ti­sche cel (DC)-​vaccinatie tegen kan­ker is een ex­pe­ri­men­te­le vorm van im­muun­the­ra­pie, die als doel heeft het im­muun­sys­teem te ac­ti­ve­ren om tu­mor­cel­len te her­ken­nen en te ver­nie­ti­gen. Au­to­lo­ge DC’s van patiënten wor­den bui­ten het li­chaam ge­ma­tu­reerd en be­la­den met tu­mor­spe­ci­fie­ke an­ti­ge­nen, en ver­vol­gens te­rug­ge­ge­ven aan de patiënt. De the­ra­pie wordt in Ne­der­land sinds eind jaren 90 van de vo­ri­ge eeuw in stu­die­ver­band toe­ge­past, voor­al bij me­la­noom­pa­tiënten. In deze klein­scha­li­ge stu­dies is aan­ge­toond dat DC-​vaccinatie vei­lig is en an­ti­tu­mor­res­pon­sen kan in­du­ce­ren. On­langs is be­gon­nen met een pro­spec­tie­ve ge­ran­do­mi­seer­de fase III-​studie om kli­ni­sche ef­fec­ti­vi­teit van DC-​vaccinatie te on­der­zoe­ken.

Sum­ma­ry

Im­mu­no­the­ra­py of can­cer by dend­ri­tic cell (DC) vac­ci­na­ti­on aims to ac­ti­va­te the im­mu­ne sy­s­tem to re­cog­ni­ze and kill tumor cells. Au­to­lo­gous DCs of pa­tients are ex vivo ma­tu­red and lo­a­ded with tu­mor­spe­ci­fic an­ti­gens and in­jec­ted back into the pa­tient. In the Ne­ther­lands, DC vac­ci­na­ti­on is stu­died since the late 1990s, main­ly in me­la­no­ma pa­tients. In these proof of prin­ci­ple stu­dies, the sa­fe­ty and abi­li­ty of DC vac­ci­na­ti­on to in­du­ce an­ti­tu­mor res­pon­ses has been de­mon­stra­ted. Re­cent­ly, we star­ted a pro­spec­ti­ve ran­do­mi­zed phase III study to in­ves­ti­ga­te the cli­ni­cal ef­fi­ca­cy of DC vac­ci­na­ti­on.

In­tro­duc­tie

Bij im­muun­the­ra­pie van kan­ker wordt het im­muun­sys­teem van de patiënt ge­ac­ti­veerd om tu­mor­cel­len te her­ken­nen en te ver­nie­ti­gen. Tu­mor­cel­len bren­gen unie­ke ei­wit­ten – tu­mo­ran­ti­ge­nen - tot ex­pres­sie, die door het im­muun­sys­teem als ‘vreemd’ kun­nen wor­den her­kend. Het doel van im­muun­the­ra­pie is om het af­weer­sys­teem zo te trai­nen dat de tu­mo­ran­ti­ge­nen wor­den her­kend en de tu­mor­cel­len door het im­muun­sys­teem wor­den ver­nie­tigd. Dend­ri­ti­sche cel (DC)-​vaccinatie is een vorm van im­muun­the­ra­pie met wei­nig bij­wer­kin­gen, die in Ne­der­land in stu­die­ver­band wordt toe­ge­past.

Dend­ri­ti­sche cel­len (DC’s) spe­len een cen­tra­le rol in het op­wek­ken van an­ti­geen­spe­ci­fie­ke im­muun­re­ac­ties. Ze scan­nen het li­chaam op de aan­we­zig­heid van af­wij­ken­de an­ti­ge­nen van bij­voor­beeld pa­tho­ge­nen of tu­mor­cel­len. DC’s nemen af­wij­ken­de an­ti­ge­nen op om ze ver­vol­gens in de lym­fe­klie­ren te pre­sen­te­ren aan cy­to­toxi­sche T-​cellen. Ge­ac­ti­veer­de cy­to­toxi­sche T-​cellen gaan in het li­chaam op zoek naar cel­len die de af­wij­ken­de an­ti­ge­nen tot ex­pres­sie bren­gen en zul­len deze doden.

Vac­ci­na­tie met DC’s

Het im­muun­sys­teem speelt een be­lang­rij­ke rol bij het te­gen­gaan van kan­ker. Dit blijkt onder an­de­re uit het feit dat kan­ker zich vaker ont­wik­kelt bij men­sen met een ver­zwakt im­muun­sys­teem. Bij men­sen met kan­ker zijn de tu­mor­cel­len aan de con­tro­le van het im­muun­sys­teem ont­snapt. Tij­dens im­muun­the­ra­pie met DC’s wor­den li­chaams­ei­gen DC’s van een patiënt bui­ten het li­chaam ge­traind om tu­mor­cel­len te her­ken­nen. Om een grote hoe­veel­heid leu­ko­cy­ten te ver­krij­gen, on­der­gaan patiënten een leuka­fe­re­se, waar­bij leu­ko­cy­ten uit het bloed wor­den ge­fil­terd met be­hulp van een cen­tri­fu­ge. Uit het afe­re­se­pro­duct wor­den voor­lo­per­cel­len van DC’s, mo­no­cy­ten, geïso­leerd, die in het la­bo­ra­to­ri­um wor­den ge­dif­fe­ren­ti­eerd tot im­ma­tu­re DC’s. Sinds een aan­tal jaren is het ook mo­ge­lijk om im­ma­tu­re DC’s di­rect uit het afe­re­se­pro­duct te iso­le­ren. De im­ma­tu­re DC’s wor­den ge­ma­tu­reerd en be­la­den met tu­mor­spe­ci­fie­ke an­ti­ge­nen, die op het op­per­vlak van de DC’s wor­den ge­pre­sen­teerd. Ver­vol­gens on­der­gaat het DC-​vaccin een aan­tal kwa­li­teits­con­tro­les, waar­bij wordt ge­con­tro­leerd of er geen con­ta­mi­na­tie van an­de­re cel­ty­pen is en of de DC’s vol­doen­de ma­tuur zijn en in staat om T-​cellen te ac­ti­ve­ren. Ook wordt ge­test of het DC-​product ste­riel (ge­test in Fluid Thi­o­gly­col­la­te Me­di­um (FTM) en Tryp­tic Soya Broth (TSB) vol­gens Eu­ro­pe­se Far­ma­co­pee 2.6.1) en vrij van en­do­toxi­nen is (ge­test vol­gens Eu­ro­pe­se Far­ma­co­pee 2.6.14). Als de DC’s vol­doen aan alle kwa­li­teits­ei­sen, wor­den ze aan de patiënt te­rug­ge­ge­ven. De cel­len wor­den in­tra­der­maal, in­tra­ve­neus of di­rect in­tra­no­daal in­ge­spo­ten. In de lym­fe­klier zul­len de DC’s cy­to­toxi­sche T-​cellen ac­ti­ve­ren, die na ac­ti­va­tie de lym­fe­klier ver­la­ten en in het li­chaam op zoek gaan naar cel­len die de tu­mor­spe­ci­fie­ke an­ti­ge­nen tot ex­pres­sie bren­gen, om deze tu­mor­cel­len ver­vol­gens te doden.

Toe­pas­sing in Ne­der­land

DC-​vaccinatie wordt mo­men­teel in Ne­der­land toe­ge­past bij ver­schil­len­de vor­men van kan­ker, waar­on­der me­la­noom, pros­taat­kan­ker en mul­ti­pel mye­loom. De eer­ste kli­ni­sche stu­dies met DC-​vaccinatie bij kan­ker­pa­tiënten von­den eind jaren 90 van de vo­ri­ge eeuw plaats en toon­den de uit­voer­baar­heid, po­ten­tiële werk­zaam­heid en vei­lig­heid van de be­han­de­ling aan. Omdat de the­ra­pie heel se­lec­tief ge­richt is tegen de tu­mo­ran­ti­ge­nen, zijn bij­wer­kin­gen van DC-​vaccinatie mild en be­perkt tot kort­du­ren­de griep­ach­ti­ge ver­schijn­se­len, moe­heid en lo­ka­le zwel­ling op de plaats van in­jec­tie. In­mid­dels zijn in het Rad­bou­dumc in Nij­me­gen meer dan 400 patiënten, voor­na­me­lijk me­la­noom­pa­tiënten, be­han­deld met DC-​vaccinatie in stu­die­ver­band. Bij een deel van de be­han­del­de patiënten kan na vac­ci­na­tie de aan­we­zig­heid van tu­mo­ran­ti­geen­spe­ci­fie­ke T-​cellen wor­den aan­ge­toond wor­den in het bloed of in huid­bi­opten na een huid­test. Bij deze huid­test wordt een klei­ne hoe­veel­heid van het DC-​vaccin in de huid toe­ge­diend, waar­na na 48 uur bi­opten wor­den ge­no­men van de in­jec­tie­plaat­sen. In de huid­bi­opten wordt de aan­we­zig­heid van tu­mo­ran­ti­geen­spe­ci­fie­ke T-​cellen on­der­zocht met be­hulp van flow­cy­to­me­trie en T-​celactivatietesten. Bij on­ge­veer 25 pro­cent van de patiënten met sta­di­um IV-​melanoom (af­stands­me­ta­sta­sen) en 75 pro­cent van de patiënten met sta­di­um III-​melanoom (re­gi­o­na­le lym­fe­klier­me­ta­sta­sen) wor­den na DC-​vaccinatie tu­mo­ran­ti­geen­spe­ci­fie­ke T-​cellen ge­von­den in de huid­test. De aan­we­zig­heid van deze T-​cellen cor­re­leert met een be­te­re over­le­ving.^1,2

Ma­tu­ra­tie van DC’s

Voor een goede ac­ti­va­tie van cy­to­toxi­sche T-​cellen is het cru­ci­aal dat de DC’s goed ge­ma­tu­reerd zijn. Voor ac­ti­va­tie van T-​cellen door DC’s in de lym­fe­klier zijn ver­schil­len­de sig­na­len van de DC’s nodig. Ten eer­ste her­ken­nen T-​cellen het an­ti­geen dat wordt ge­pre­sen­teerd op het op­per­vlak­te van de DC’s. Daar­naast moet sti­mu­la­tie door costi­mu­la­toi­re mo­le­cu­len plaats­vin­den en DC’s schei­den pro-​inflammatoire cy­to­ki­nen uit die aan­zet­ten tot T-​celactivatie. Al­leen goed ge­ma­tu­reer­de DC’s kun­nen deze drie sig­na­len over­bren­gen aan T-​cellen.

Tij­dens een in­fec­tie in het li­chaam wordt DC-​maturatie geïndu­ceerd door pro-​inflammatoire cy­to­ki­nen of door bin­ding van pa­tho­ge­ne mo­le­cu­len aan Toll-​like re­cep­to­ren (TLR´s). Ac­ti­va­tie van TLR´s zet een cas­ca­de van sig­na­len in gang, die uit­ein­de­lijk leidt tot ma­tu­ra­tie van DC’s. Tij­dens het ma­tu­ra­tie­pro­ces wordt de ex­pres­sie ver­hoogd van an­ti­geen­pre­sen­te­ren­de mo­le­cu­len, costi­mu­la­toi­re mo­le­cu­len en pro-​inflammatoire cy­to­ki­nen. Hier­door zijn ma­tu­re DC’s goed in staat T-​cellen te ac­ti­ve­ren. In het la­bo­ra­to­ri­um kan DC-​maturatie wor­den geïndu­ceerd door een in­fec­tie na te boot­sen met een cock­tail van pro-​inflammatoire cy­to­ki­nen of met li­gan­den van TLR’s. TLR-​liganden be­staan uit mo­le­cu­len die al­leen voor­ko­men in pa­tho­ge­nen en niet in ge­zon­de li­chaams­cel­len, zoals bac­te­riële li­po­po­lis­ac­cha­ri­den of vi­raal dubbelstrengs-​RNA. Uit in-​vitro-experimenten is ge­ble­ken dat ma­tu­ra­tie met TLR-​liganden leidt tot de beste ma­tu­ra­tie van DC’s.

DC-​maturatie met pro­fy­lac­ti­sche vac­cins

Voor de be­rei­ding van DC-​vaccins voor patiënten mogen al­leen TLR-​liganden wor­den ge­bruikt die zijn ge­maakt vol­gens de richt­lij­nen van Good Ma­nu­fac­tu­ring Prac­ti­ce (GMP). He­laas zijn TLR-​liganden van GMP-​kwaliteit las­tig ver­krijg­baar. Wij heb­ben daar­om een ma­tu­ra­tie­cock­tail ont­wik­keld die be­staat uit een mix van drie ver­schil­lend pro­fy­lac­ti­sche vac­cins: BCG, Ty­phim Vi en Act-​HIB. In vitro heb­ben we aan­ge­toond dat uit mo­no­cy­ten ge­dif­fe­ren­ti­eer­de DC’s, die zijn ge­kweekt in aan­we­zig­heid van deze vac­cin­cock­tail, een ma­tuur fe­no­ty­pe heb­ben met hoge ex­pres­sie van an­ti­geen­pre­sen­te­ren­de en costi­mu­la­toi­re mo­le­cu­len. Ook ble­ken ze veel pro-​inflammatoire cy­to­ki­nen uit te schei­den. Deze DC’s waren in vitro goed in staat tu­mo­ran­ti­geen­spe­ci­fie­ke T-​cellen te ac­ti­ve­ren. Ver­vol­gens heb­ben wij in een kli­ni­sche stu­die bij 28 sta­di­um III- en sta­di­um IV-​melanoompatiënten de vei­lig­heid en im­mu­no­lo­gi­sche ef­fec­ti­vi­teit van deze DC’s be­stu­deerd.³ Van de 28 patiënten ont­wik­kel­den er 27 (96 pro­cent) een im­muun­re­ac­tie tegen het mo­ni­to­rings­ei­wit Key­ho­le Lim­pet He­mo­cy­an­in (KLH), waar­mee de DC’s tij­dens de kweek wor­den be­la­den. Ook von­den we bij 5 van de 17 (29 pro­cent) sta­di­um IV-​patiënten en bij 7 van de 11 (64 pro­cent) sta­di­um III-​patiënten een ster­ke im­muun­re­ac­tie tegen de tu­mo­ran­ti­ge­nen. Deze re­ac­tie cor­re­leer­de bij sta­di­um IV-​melanoompatiënten met een be­te­re over­le­ving.³ He­laas leid­de in­jec­tie met vac­cin­cock­tail­ge­ma­tu­reer­de DC’s ook tot on­ver­wach­te bij­wer­kin­gen van graad 2 tot 3, waar­on­der he­pa­ti­tis en lymfa­de­ni­tis. Dit in te­gen­stel­ling tot in­jec­tie met cy­to­ki­ne cock­tail­ge­ma­tu­reer­de DC’s, waar­bij nau­we­lijks bij­wer­kin­gen op­tra­den. De bij­wer­kin­gen wer­den waar­schijn­lijk ver­oor­zaakt door het BCG-​vaccin in de ma­tu­ra­tie­cock­tail. Ze waren van korte duur en ver­dwe­nen spon­taan of na kort­du­ren­de be­han­de­ling met sys­te­mi­sche steroïden. Uit deze stu­die heb­ben we de con­clu­sie ge­trok­ken dat DC’s ge­ma­tu­reerd met een cock­tail van pro­fy­lac­ti­sche vac­cins ef­fec­tie­ve an­ti­tu­mor­re­ac­ties kun­nen op­wek­ken, maar ook dat de bij­wer­kin­gen toe­pas­sing op gro­te­re schaal ver­hin­de­ren.

Van na­tu­re in bloed voor­ko­men­de DC’s

Tot voor kort wer­den alle DC’s voor DC-​vaccins in vitro ge­dif­fe­ren­ti­eerd uit mo­no­cy­ten. Sinds een aan­tal jaren is het mo­ge­lijk om im­ma­tu­re DC’s di­rect uit het bloed te iso­le­ren. Dit heeft als voor­deel dat de pro­duc­tie van het DC-​vaccin min­der lang duurt en beter is te stan­daar­di­se­ren door de een­vou­di­ger isolatie-​ en kweek­me­tho­de. Hier­door wordt in de toe­komst pro­duc­tie op gro­te­re schaal en door ver­schil­len­de cen­tra mo­ge­lijk, waar­door DC-​vaccinatie voor meer patiënten toe­gan­ke­lijk wordt. Daar­naast lij­ken DC’s uit het bloed ten min­ste even po­tent of po­ten­ter dan in vitro-​gedifferentieerde DC’s.
In een klei­ne stu­die met sta­di­um IV-​melanoompatiënten kon­den we na vac­ci­na­tie met myeloïde DC’s uit het bloed de aan­we­zig­heid van mul­ti­func­ti­o­ne­le tu­mor­spe­ci­fie­ke T-​cellen aan­to­nen. Dit cor­re­leer­de met be­te­re pro­gres­sie­vrije over­le­ving en tu­mor­re­gres­sie.⁴ In een an­de­re groep sta­di­um IV-​melanoompatiënten leek vac­ci­na­tie met plas­ma­cy­toïde DC’s een po­si­tief ef­fect op de over­le­ving te heb­ben, ver­ge­le­ken met een ge­paard co­hort van patiënten die waren be­han­deld met che­mo­the­ra­pie.⁵ Op dit mo­ment wordt vac­ci­na­tie met myeloïde en/of plas­ma­cy­toïde DC’s al­leen in Ne­der­land toe­ge­past.

DC-​vaccinatie in de toe­komst

Uit een re­tro­spec­tie­ve stu­die met sta­di­um III-​melanoompatiënten blijkt dat, in ver­ge­lij­king met een ge­paard co­hort van con­tro­le­pa­tiënten, DC-​vaccinatie een po­si­tief ef­fect heeft op over­le­ving.² Om de kli­ni­sche ef­fec­ti­vi­teit van DC-​vaccinatie aan te tonen in een pro­spec­tie­ve stu­die is on­langs in het Rad­bou­dumc een ge­ran­do­mi­seer­de, pla­ce­bo­ge­con­tro­leer­de stu­die ge­start (NC­T02993315). In deze stu­die zul­len 210 me­la­noom­pa­tiënten met re­gi­o­na­le lym­fe­klier­me­ta­sta­sen ad­ju­vant wor­den be­han­deld; 140 patiënten wor­den ge­vac­ci­neerd met myeloïde en plas­ma­cy­toïde DC’s, die zijn ge­ma­tu­reerd met syn­the­ti­sche TLR-​liganden en be­la­den met ver­schil­len­de tu­mo­ran­ti­ge­nen; 70 patiënten zul­len pla­ce­bo­vac­cin toe­ge­diend krij­gen. Bij deel­na­me aan de stu­die star­ten patiënten bin­nen drie maan­den na lym­fe­klier­dis­sec­tie met een leuka­fe­re­se. Be­han­de­ling zal plaats­vin­den in het Rad­bou­dumc, de Isa­la­kli­niek, het NKI-​AVL, het VUMC en Eras­mus MC. In te­gen­stel­ling tot alle eer­de­re DC-​vaccinaties, die wer­den ge­fi­nan­cierd uit on­der­zoeks­geld, wor­den de be­han­de­lin­gen in deze fase III-​studie tij­de­lijk ver­goed door de ba­sis­ver­ze­ke­ring, een unie­ke si­tu­a­tie in Ne­der­land en Eu­ro­pa. In deze stu­die on­der­zoe­ken we of de DC’s een tu­mor­spe­ci­fie­ke im­muun­re­ac­tie tegen het me­la­noom kun­nen op­wek­ken en een re­ci­dief van het me­la­noom na de ope­ra­tie kun­nen ver­hin­de­ren. Als de uit­komst van de stu­die po­si­tief is, wordt de be­han­de­ling van sta­di­um III-​melanoom met DC-​vaccinatie in Ne­der­land op­ge­no­men in de ba­sis­ver­ze­ke­ring en daar­door toe­gan­ke­lijk voor een gro­te­re groep patiënten.

Sa­men­vat­ting

Alle po­si­tie­ve My­co­bac­te­ri­um tu­ber­cu­lo­sis-​kweken in Ne­der­land wor­den bij het RIVM on­der­wor­pen aan een epi­de­mi­o­lo­gi­sche ty­pe­ring, waar­bij het ver­kre­gen DNA-​profiel ka­rak­te­ris­tiek is voor de res­pec­tie­ve­lij­ke stam. In­dien meer­de­re kwe­ken van een in­zen­dend la­bo­ra­to­ri­um die bin­nen een week zijn in­ge­zet, iden­tie­ke DNA-​profielen heb­ben, is dit een waar­de­vol­le voor­spel­ler van een fout­po­si­tie­ve kweek. Dit ar­ti­kel be­schrijft de pro­ce­du­re die wordt ge­bruikt om te on­der­zoe­ken of er in­der­daad spra­ke is van een fout­po­si­tie­ve kweek, omdat dit be­lang­rij­ke con­se­quen­ties heeft voor de be­trok­ken patiënt en de be­han­de­laar.

Sum­ma­ry

All po­si­ti­ve My­co­bac­te­ri­um tu­ber­cu­lo­sis cul­tu­res in the Ne­ther­lands are sub­jec­ted to epi­de­mi­o­lo­gi­cal ty­ping at the RIVM. The DNA pro­fi­les ob­tai­ned are charac­te­ris­tic of the res­pec­ti­ve strain. If there are mul­ti­ple cul­tu­res from a sub­mit­ting la­bo­ra­to­ry that have been pro­ces­sed in the same week and re­ve­al iden­ti­cal DNA pro­fi­les, this is a va­lu­a­ble in­di­ca­ti­on of a false po­si­ti­ve cul­tu­re. This ar­ti­cle de­scri­bes the pro­ce­du­re used to in­ves­ti­ga­te whe­ther in­deed a false po­si­ti­ve cul­tu­re oc­cur­red, as this has im­por­tant con­se­quen­ces for the pa­tient in­vol­ved as well as the prac­ti­ti­o­ner.

In­lei­ding

Al snel na de in­tro­duc­tie van DNA-​fingerprinting van My­co­bac­te­ri­um tu­ber­cu­lo­sis com­plex-​isolaten in Ne­der­land (in 1993) bleek dat deze epi­de­mi­o­lo­gi­sche ty­pe­ring ook bruik­baar is voor het op­spo­ren van mo­ge­lijk fout­po­si­tie­ve kwe­ken. Sinds 2009 (met te­rug­wer­ken­de kracht tot 2004) wordt de 24-​loci-VNTR-typering door het RIVM struc­tu­reel toe­ge­past op alle po­si­tie­ve M. tu­ber­cu­lo­sis com­plex-​kweken die in Ne­der­land wor­den ver­kre­gen. In dit ar­ti­kel wordt de werk­wij­ze be­schre­ven die het tuberculosereferentie-​laboratorium van het RIVM han­teert bij het vin­den van ver­moe­de­lij­ke laboratorium-​kruiscontaminaties (LKC’s). Daar­naast wordt de trend in de de­tec­tie van LKC’s in de af­ge­lo­pen jaren be­schre­ven even­als drie in­te­res­san­te casus.

Van­we­ge het be­lang van de na­ti­o­na­le tu­ber­cu­lo­se­sur­veil­lan­ce en het mo­ni­to­ren van tu­ber­cu­lo­se­trans­mis­sie ad­vi­seert de richt­lijn van de Ne­der­land­se Ver­e­ni­ging voor Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie (NVMM) voor my­co­bac­te­riële la­bo­ra­to­ri­um­di­a­gnos­tiek (2015) om alle po­si­tie­ve M. tu­ber­cu­lo­sis com­plex-​kweken op te stu­ren naar het RIVM voor een mo­le­cu­lai­re ty­pe­ring. In de mees­te ge­val­len wor­den te­ge­lij­ker­tijd de (nood­za­ke­lij­ke) iden­ti­fi­ca­tie en re­sis­ten­tie­be­pa­ling aan­ge­vraagd. Hoe­wel mo­le­cu­lai­re tech­nie­ken in toe­ne­men­de mate wor­den ge­bruikt om M. tu­ber­cu­lo­sis com­plex aan te tonen in patiënt­ma­te­ri­aal, blij­ven po­si­tie­ve kwe­ken voor­als­nog be­lang­rijk voor het be­ves­ti­gen van de dia­gno­se ‘tu­ber­cu­lo­se’, maar ook voor fe­no­ty­pi­sche re­sis­ten­tie­be­pa­lin­gen en epi­de­mi­o­lo­gi­sche ty­pe­ring. Bij DNA-​fingerprinting wordt een pro­fiel ge­pro­du­ceerd dat ka­rak­te­ris­tiek is voor een M. tu­ber­cu­lo­sis com­plex-stam, waar­door ver­sprei­ding van tu­ber­cu­lo­se ge­richt kan wor­den on­der­zocht. De re­sul­ta­ten van deze ty­pe­ring wor­den sys­te­ma­tisch ge­bruikt in het epi­de­mi­o­lo­gisch on­der­zoek van de GGD’s om trans­mis­sie van­uit ‘open tu­ber­cu­lo­se­ge­val­len’ te on­der­zoe­ken. Ze zijn daar­naast re­le­vant voor het sig­na­le­ren van ver­moe­de­lij­ke LKC’s.

Wat is een laboratorium-​kruiscontaminatie?

Tij­dens (men­se­lij­ke) han­de­lin­gen bin­nen en bui­ten het la­bo­ra­to­ri­um, zoals de be­wer­king van ma­te­ri­aal tij­dens het in­zet­ten van een kweek, kan een kli­nisch mon­ster door al­ler­lei oor­za­ken wor­den ge­con­ta­mi­neerd met my­co­bac­te­riën. Dit kan een fout­po­si­tie­ve kweek tot ge­volg heb­ben, mee­st­al aan­ge­duid als een la­bo­ra­to­ri­um­kruis­con­ta­mi­na­tie (LKC). Hoe­wel fout­po­si­tie­ve kwe­ken mee­st­al zijn te her­lei­den naar fou­tie­ve han­de­lin­gen in het la­bo­ra­to­ri­um, kun­nen er ook con­ta­mi­na­ties en ver­wis­se­lin­gen op­tre­den tij­dens het af­ne­men en ver­wer­ken van kli­ni­sche ma­te­ri­a­len. Een be­kend voor­beeld hier­van is een niet-​functionerende de­con­ta­mi­na­tie van bron­cho­sco­pen^1,2,3,4 of de ver­wis­se­ling van patiënt­ma­te­ri­a­len bij af­na­me.

Een over­zicht van be­ken­de ri­si­co­fac­to­ren voor het op­tre­den van een fout­po­si­tief kweek­re­sul­taat door een LKC en in­di­ca­ties hier­voor is weer­ge­ge­ven in tabel 1. Men dient zich hier­bij te re­a­li­se­ren dat M. tu­ber­cu­lo­sis complex-​bac­te­riën zeer goed be­stand zijn tegen om­ge­vings­fac­to­ren, waar­door zij lang kun­nen over­le­ven in al­ler­lei vloei­stof­fen en in de la­bo­ra­to­ri­um­ruim­te.⁵

Hier­na volgt een over­zicht van ri­si­co­fac­to­ren en in­di­ca­ties voor het op­tre­den van een fout­po­si­tief kweek­re­sul­taat.⁶

Be­ken­de ri­si­co­fac­to­ren voor LKC’s

• een be­perkt aan­tal mon­sters (< 3000/jaar)
• fou­tief la­be­len/stic­ke­ren van patiënt­ma­te­ri­aal
• batch­ge­wijs aan­ne­men en in­zet­ten van ma­te­ri­a­len
• ge­bruik van vloei­ba­re media
• lucht­stroom­ver­sto­ring door te­veel ma­te­ri­aal in het bio­vei­lig­heids­ca­bi­net (BVC)
• on­vol­doen­de rei­ni­gen en des­in­fec­te­ren van BVC’s
• lang­du­rig ge­bruik van grote vo­lu­mes van bijv. buf­fers
• ge­bruik van een stam als po­si­tie­ve con­tro­le in de kweek

 In­di­ca­ties voor LKC

• iden­tie­ke DNA-​fingerprints onder kwe­ken die bin­nen 7 dagen in het la­bo­ra­to­ri­um po­si­tief wor­den be­von­den
• po­si­tief kweek­re­sul­taat zon­der pas­send kli­nisch beeld
• al­leen po­si­tie­ve mo­le­cu­lai­re test, of au­ra­mi­ne, of kweek, waar­bij de ove­ri­ge twee tes­ten ne­ga­tief blij­ven
• en­kel­vou­di­ge po­si­tie­ve kweek
• uit­slui­tend groei in vloei­baar me­di­um of op vast me­di­um
• groei van < 5 ko­lo­nies op vast me­di­um
• het snel (< 10 dagen) po­si­tief wor­den van een kweek bij ne­ga­tie­ve au­ra­mi­ne en/of PCR

Werk­wij­ze bij de de­tec­tie van een la­bo­ra­to­ri­um­kruis­con­ta­mi­na­tie

In­dien er bij de struc­tu­re­le toe­pas­sing van DNA-​fingerprinting op alle po­si­tie­ve M. tu­ber­cu­lo­sis com­plex-​kweken stam­men wor­den ge­von­den die een iden­tie­ke DNA-​fingerprint heb­ben en die bin­nen zeven dagen zijn in­ge­zet bij een re­gi­o­naal of pe­ri­feer la­bo­ra­to­ri­um, wordt dit aan­ge­duid als een ‘ver­moe­de­lij­ke LKC’. Het tuberculose-​referentielaboratorium bij het RIVM in­for­meert dan di­rect de arts-​microbioloog van het in­zen­den­de la­bo­ra­to­ri­um schrif­te­lijk, waar­bij de vraag wordt ge­steld of de kweek mo­ge­lijk door een kruis­con­ta­mi­na­tie po­si­tief ge­wor­den kan zijn. Te­vens wordt ge­ad­vi­seerd om een kweek van de­zelf­de patiënt, maar van een an­de­re in­zet­da­tum in te stu­ren, zodat het RIVM de VNTR-​typering kan her­ha­len. In de prak­tijk is een an­de­re kweek vaak niet be­schik­baar en kan er op deze wijze geen nader on­der­zoek plaats­vin­den. Hier­aan voor­af­gaand vindt er bij het re­fe­ren­tie­la­bo­ra­to­ri­um een in­tern on­der­zoek plaats, waar­bij alle pro­ces­stap­pen wor­den na­ge­lo­pen om mo­ge­lij­ke fou­ten op dit ni­veau uit te slui­ten.

In het medisch-​microbiologisch la­bo­ra­to­ri­um (MML) waar de ver­moe­de­lijk fout-​positieve kweek van­daan is ge­ko­men, wor­den ide­a­li­ter de in­ter­ne pro­ces­sen en de werk­zaam­he­den op de dag waar­op de kwe­ken wer­den in­ge­zet, nauw­keu­rig in kaart ge­bracht, met het oog op pro­ce­du­res die mo­ge­lijk niet goed ge­func­ti­o­neerd heb­ben of niet op de juis­te wijze wer­den ge­volgd. Te­vens wordt ge­con­tro­leerd of er spra­ke is ge­weest van een gro­ter dan nor­maal aan­tal po­si­tie­ve kwe­ken op de dag dat de ver­moe­de­lij­ke LKC werd in­ge­zet. Ook de wijze van be­wer­king van het kli­ni­sche ma­te­ri­aal kan een aan­wij­zing zijn voor een gro­ter ri­si­co op een LKC; ge­sprek­ken met de be­trok­ken ana­lis­ten le­ve­ren hier­bij vaak be­lang­rij­ke in­zich­ten op. Daar­na volgt er over­leg tus­sen de arts-​microbioloog en de be­han­de­laar, waar­bij wordt na­ge­gaan of de kli­ni­sche dia­gno­se ‘tu­ber­cu­lo­se’ ruim­te over laat voor twij­fel aan het po­si­tie­ve kweek­re­sul­taat. Op basis van de in­ter­ne be­vin­din­gen bij het MML en de in­for­ma­tie van de be­han­de­laar be­sluit de arts-​microbioloog in sa­men­spraak met de be­han­de­laar of het ver­moe­den van een LKC wordt be­ves­tigd of niet. In­dien er na de mel­ding van­uit het RIVM geen re­ac­tie komt van het be­tref­fen­de MML bin­nen 14 dagen, wordt er con­tact op­ge­no­men met de be­tref­fen­de arts-​microbioloog om naar de stand van zaken te in­for­me­ren.

In­dien er spra­ke is van een LKC en de dia­gno­se wordt in­ge­trok­ken, dient de GGD hier­van zo spoe­dig mo­ge­lijk op de hoog­te te wor­den ge­steld door de be­han­de­laar. Het RIVM wordt te­vens geïnfor­meerd over het weer­leg­gen of be­ves­ti­gen van de LKC door de arts-​microbioloog van het MML. Omdat de ge­vol­gen voor de be­tref­fen­de patiënt groot kun­nen zijn, is het de be­doe­ling om deze pro­ce­du­re van ve­ri­fi­ca­tie zo snel mo­ge­lijk te door­lo­pen, in ieder geval bin­nen 14 dagen.

Fi­guur 1 geeft de werk­wij­ze van het tu­ber­cu­lo­se­re­fe­ren­tie­la­bo­ra­to­ri­um van het RIVM sche­ma­tisch weer.

Fi­guur 1. Stroom­di­a­gram LKC

Trend in de de­tec­tie van la­bo­ra­to­ri­um­kruis­con­ta­mi­na­ties

Bij een in­ci­dent van een ver­moe­de­lij­ke LKC kun­nen meer dan twee patiënten be­trok­ken zijn, maar ook meer­de­re stam­men per patiënt. Er is een re­tro­spec­tie­ve stu­die ge­daan naar het voor­ko­men van LKC’s in de af­ge­lo­pen jaren. In een pe­ri­o­de van zes jaar (2010-​2015) waren er 66 mel­din­gen van een ver­moe­de­lij­ke LKC, waar­bij 137 po­si­tie­ve kwe­ken waren be­trok­ken. Van de 137 van LKC ver­dach­te kwe­ken bleef bij 95 patiënten (69 pro­cent) de dia­gno­se ‘tu­ber­cu­lo­se’ ge­hand­haafd, ter­wijl bij 38 per­so­nen (28 pro­cent) werd be­ves­tigd dat het een laboratorium-​kruiscontaminatie be­trof. Bij vier kwe­ken is dit on­be­kend ge­ble­ven. Omdat er 38 tu­ber­cu­lo­ses­di­a­gno­ses wer­den her­roe­pen van de in to­taal 3880 kweek-​positieve patiënten met tu­ber­cu­lo­se in de pe­ri­o­de 2010-​2015, is te stel­len dat 1,0 pro­cent van alle kweek­be­ves­tig­de dia­gno­ses be­rust op een be­ves­tig­de LKC.

In to­taal waren hier­bij 25 la­bo­ra­to­ria be­trok­ken. Er was in deze pe­ri­o­de geen dui­de­lijk ver­band tus­sen het aan­tal kwe­ken dat door een la­bo­ra­to­ri­um werd op­ge­stuurd naar het RIVM en het voor­ko­men van LKC’s.

Pro­ble­men bij het sig­na­le­ren van ver­moe­de­lij­ke laboratorium-​kruiscontaminaties

De ge­ne­tisch ge­con­ser­veer­de M. tu­ber­cu­lo­sis com­plex-​stammen die wor­den ge­kweekt bij een deel van de asiel­zoe­kers zor­gen voor meer niet-​bevestigde mel­din­gen van LKC’s. Met de toe­na­me van het aan­tal tu­ber­cu­lo­se­pa­tiënten onder asiel­zoe­kers in de laat­ste jaren is ook de kans op een ver­moe­de­lij­ke LKC gro­ter ge­wor­den in de la­bo­ra­to­ria die veel van dit soort stam­men kwe­ken. In 2015 zond het Certe la­bo­ra­to­ri­um in Gro­nin­gen 98 stam­men naar het RIVM, waar­bij er en­ke­le keren een LKC werd ver­moed. Omdat in de mees­te ge­val­len het kli­ni­sche beeld geen twij­fel bood aan de dia­gno­se ‘tu­ber­cu­lo­se’, bleef deze ge­hand­haafd.
Er zijn re­cent aan­wij­zin­gen ge­von­den dat de stam­men die wor­den geïso­leerd bij asiel­zoe­kers van­uit de Hoorn van Afri­ka re­gel­ma­tig clus­te­ren op grond van VNTR-​typering, ter­wijl ze met Whole Ge­no­me Se­quen­cing (WGS) niet iden­tiek zijn, maar wel een zeer be­perk­te ge­ne­ti­sche af­stand ver­to­nen van slechts en­ke­le tien­tal­len mu­ta­ties (pu­bli­ca­tie in voor­be­rei­ding). WGS kan er dus in de toe­komst aan bij­dra­gen om LKC’s nauw­keu­ri­ger op te spo­ren en het aan­tal ver­moe­de­lij­ke con­ta­mi­na­ties te ver­klei­nen.

Niet-​reguliere LKC-​casuïstiek uit de prak­tijk waar­bij de rol van DNA-​fingerprinting es­sen­ti­eel was

Casus 1
Van een hiv-​positieve patiënt (A), op­ge­no­men op een af­de­ling In­ter­ne Ge­nees­kun­de met wa­ter­pok­ken en een orale can­di­di­a­sis, werd een spu­tum in­ge­stuurd, dat po­si­tief was in de au­ra­mi­ne (1+) en M. tu­ber­cu­lo­sis com­plex-​specifieke PCR. Aan­van­ke­lijk werd op basis van een lage ver­den­king voor tu­ber­cu­lo­se al­leen op­nieuw ge­start met HAART, maar van­we­ge de uit­slag van een CT-​thorax werd toch ge­start met tu­ber­cu­lo­sta­ti­ca. Zijn hiv-​medicatie werd hier­voor aan­ge­past. De kweek werd ook po­si­tief en vol­gens pro­to­col in­ge­stuurd naar het referentie-​laboratorium voor DNA-​fingerprintanalyse. Nieuw af­ge­no­men spu­tum bleef ne­ga­tief.

Met een klei­ne over­lap in op­na­me­duur werd op die­zelf­de af­de­ling en­ke­le dagen eer­der patiënt B op­ge­no­men in ver­band met een ver­den­king op pul­mo­na­le tu­ber­cu­lo­se en een de novo hiv-​2-infectie. Twee van de drie sputa waren au­ra­mi­ne­po­si­tief, be­ves­tigd door een po­si­tie­ve PCR. Er werd ge­start met tu­ber­cu­lo­sta­ti­ca en HAART, en de kwe­ken toon­den een goed ge­voe­li­ge M. tu­ber­cu­lo­sis. Het referentie-​laboratorium meld­de dat de DNA-​fingerprint van het M. tu­ber­cu­lo­sis-​isolaat van patiënt A iden­tiek was aan dat van patiënt B, op grond waar­van er ver­der on­der­zoek is in­ge­steld. Ana­ly­se van de ma­te­ri­aal­stro­men van beide patiënten liet zien dat zowel tij­dens het in­zet­ten van de kwe­ken als tij­dens de ana­ly­se van de po­si­tie­ve kwe­ken, de ma­te­ri­a­len el­kaar niet ge­kruist heb­ben. Daar­om rees er twij­fel over de her­komst van het au­ra­mi­ne­po­si­tie­ve spu­tum van patiënt A en is dit ma­te­ri­aal, te­za­men met een later spu­tum­mon­ster van patiënt A en een spu­tum­mon­ster van patiënt B (van vóór zie­ken­huis­op­na­me van patiënt A), ge­a­na­ly­seerd met een Short Tan­dem Re­peat PCR (ook in ge­bruik als va­der­schaps­test). Daar­uit bleek dat het hu­ma­ne DNA in het spu­tum met twij­fel­ach­ti­ge her­komst - niet van patiënt A af­kom­stig was, maar van patiënt B. Hier­mee werd zeer aan­ne­me­lijk ge­maakt dat de spu­tum­con­tai­ner op de af­de­ling met een ver­keer­de patiënten­stic­ker ge­la­beld is en werd de tu­ber­cu­lo­se­be­han­de­ling van patiënt A ge­staakt.

Casus 2
Er wor­den soms ook LKC’s ge­von­den bui­ten het al­go­rit­me om dat in deze pu­bli­ca­tie is be­schre­ven.
Zo merk­te het re­fe­ren­tie­la­bo­ra­to­ri­um re­cent op dat er twee kwe­ken waren met een re­sis­ten­tie tegen iso­ni­a­zi­de en ri­fa­m­pi­ci­ne (mul­ti­drug­resis­ten­tie) en een zeer uit­zon­der­lij­ke mu­ta­tie in het pncA-gen die ge­as­so­ci­eerd is met pyrazinamide-​resistentie. En­ke­le dagen later bleek dat de VNTR-​patronen van deze stam­men ook iden­tiek waren. De twee kwe­ken waren af­kom­stig van ver­schil­len­de la­bo­ra­to­ria en kwa­men dus niet in aan­mer­king voor mel­ding van een ver­moe­de­lij­ke LKC, maar van­we­ge het bo­ven­staan­de werd het be­trok­ken re­gi­o­na­le la­bo­ra­to­ri­um toch te­le­fo­nisch op de hoog­te ge­steld van de ver­moe­de­lij­ke LKC. Uit de ve­ri­fi­ca­tie bleek dat een re­cent in­ge­werk­te ana­list bij het in­zet­ten van een serie kwe­ken de ma­te­ri­a­len na in­zet­ten niet struc­tu­reel had ver­plaatst in het rekje waar de kweek­bui­zen op ston­den, waar­door een po­si­tief spu­tum van een patiënt met MDR-​tuberculose ook werd geïno­cu­leerd op de set media van een an­de­re patiënt. Deze patiënt met MDR-​tuberculose werd be­han­deld in een van de twee tu­ber­cu­lo­se­cen­tra, maar de dia­gno­se was el­ders in het land ge­steld en de MML uit die regio was de in­zen­der van het ma­te­ri­aal naar het RIVM. De twee­de ‘patiënt’ woon­de in het ge­bied waar ook het tu­ber­cu­lo­se­cen­trum is ge­si­tu­eerd en waar de fout in het la­bo­ra­to­ri­um werd ge­maakt. Op basis van de snel­le ver­den­king en be­ves­ti­ging van de LKC kon be­han­de­ling voor MDR-​tuberculose na en­ke­le weken wor­den ge­staakt en de dia­gno­se ‘MDR-​TB’ wor­den in­ge­trok­ken.

Casus 3
Een derde casus be­treft een patiënt bij wie een ne­ga­tie­ve tu­ber­cu­li­ne­huid­test en een af­wij­ken­de long­fo­to wer­den ge­von­den in een con­tact­on­der­zoek. De long­arts ver­richt­te ver­vol­gens een bron­cho­sco­pie ter uit­slui­ting van (an­de­re) pa­tho­lo­gie. On­ver­wachts kwam er een po­si­tie­ve M. tu­ber­cu­lo­sis uit de kweek van het bron­cho­al­ve­o­lai­re la­va­ge­vloei­stof, waar­na be­han­de­ling voor tu­ber­cu­lo­se werd ge­start. Na een aan­tal weken meld­de het RIVM dat het een M. bovis-​BCG-stam be­trof. De speur­tocht naar de mo­ge­lij­ke con­ta­mi­na­tie met de BCG-​stammen die wor­den ge­bruikt voor blaas­kan­ker­the­ra­pie (BCG-​blaasinstillaties) en voor BCG-​vaccinatie, le­ver­de aan­van­ke­lijk niets op en de be­han­de­ling werd ge­con­ti­nu­eerd. Beide BCG-​stammen wer­den ove­ri­gens niet in het be­tref­fen­de zie­ken­huis ge­bruikt. Na vier maan­den werd met DNA-​fingerprinting dui­de­lijk ge­maakt dat er een LKC was ont­staan met een M. bovis-​BCG-stam (Da­nish strain 1331) die werd ge­bruikt in een kwa­li­teits­con­tro­lerond­zen­ding waar­aan het be­tref­fen­de MML had deel­ge­no­men. Het VNTR-​profiel van het iso­laat en die van de vac­cin­stam kwa­men na­me­lijk over­een. De be­han­de­ling werd daar­op ge­staakt en de dia­gno­se in­ge­trok­ken.

Dis­cus­sie

LKC’s vor­men een blij­vend ri­si­co in de dia­gnos­tiek van tu­ber­cu­lo­se, met po­ten­ti­eel grote ge­vol­gen voor patiënten, zoals iso­la­tie­maat­re­ge­len, on­no­di­ge be­han­de­ling met bij­wer­kin­gen, on­ze­ker­heid en stress door deze in­grij­pen­de dia­gno­se en on­no­dig on­der­zoek van con­tac­ten.⁸ Ook le­vert het waar­ne­men van een ver­moe­de­lij­ke LKC veel on­rust in de be­trok­ken la­bo­ra­to­ria en bij de tu­ber­cu­lo­se­be­han­de­laars.

DNA-​fingerprinting van M. tuberculosis-​iso­la­ten blijkt een uit­ste­kend in­stru­ment om deze fou­ten in de dia­gnos­tiek op te spo­ren, de ge­vol­gen voor de patiënten te be­per­ken en om te leren van de waar­ne­min­gen, zodat dit soort pro­ble­men in de toe­komst zo­veel mo­ge­lijk kun­nen wor­den voor­ko­men.⁹ Toch zijn er nog ver­be­ter­pun­ten denk­baar in de pro­ce­du­re. In de hui­di­ge prak­tijk, waar­bij de di­ver­se stap­pen in de dia­gnos­tiek van patiënten vaak plaats­vin­den bij ver­schil­len­de la­bo­ra­to­ria, is het in kaart bren­gen van een LKC extra las­tig ge­wor­den. Het re­fe­ren­tie­la­bo­ra­to­ri­um heeft in prin­ci­pe uit­slui­tend con­tact met het MML dat een kweek in­stuurt naar het RIVM, maar dit in­zen­den­de la­bo­ra­to­ri­um is mo­ge­lijk de laat­ste scha­kel in de keten van be­trok­ken in­stan­ties. Het is hier­bij niet al­tijd even dui­de­lijk welke par­tij ver­ant­woor­de­lijk­heid is voor het on­der­zoek naar de ver­moe­de­lij­ke LKC. Op grond van het aan­tal be­ves­tig­de LKC’s en de mo­ge­lij­ke ge­vol­gen voor de be­trok­ken patiënten heeft het re­fe­ren­tie­la­bo­ra­to­ri­um de pro­ce­du­re daar­om ver­dui­de­lijkt en be­schre­ven in het stroom­di­a­gram (fi­guur 1).

Wan­neer de in­zen­der wordt geïnfor­meerd over een ver­moe­de­lij­ke LKC, houdt dat in feite ook in dat aan het in­zen­den­de MML wordt ge­vraagd om de ge­voer­de pro­ce­du­res aan een kri­ti­sche eva­lu­a­tie te on­der­wer­pen; dit ver­eist zelf­re­flec­tie. De te­rug­kop­pe­ling naar het re­fe­ren­tie­la­bo­ra­to­ri­um ver­loopt over het al­ge­meen goed, maar er is nog ruim­te voor ver­de­re ver­be­te­ring. Voor­al het ge­brek aan snel­heid in het re­a­ge­ren op mel­din­gen is een punt van zorg, omdat soms de on­no­di­ge be­han­de­ling lan­ger duurt dan strikt ge­no­men nood­za­ke­lijk is.

Van­we­ge de ge­vol­gen van fout­po­si­tie­ve dia­gnos­tiek voor de patiënt blijft de de­tec­tie van LKC’s en het sys­te­ma­tisch on­der­zoe­ken van de on­der­lig­gen­de oor­za­ken be­lang­rijk. Dit kan lei­den tot ver­de­re ver­be­te­ring van laboratorium-​protocollen. Na­tuur­lijk blij­ven LKC’s een pijn­lij­ke re­a­li­teit die scha­de kun­nen be­rok­ke­nen aan het ver­trou­wen van patiënten in de zorg en van cli­ni­ci in de la­bo­ra­to­ria.

On­danks alle ge­au­to­ma­ti­seer­de pro­ces­sen blijft het men­se­lijk han­de­len een be­lang­rijk on­der­deel van de la­bo­ra­to­ri­um­werk­zaam­he­den. In Ne­der­land heb­ben we DNA-​fingerprintingmethoden beschik-​baar om ver­moe­de­lij­ke LKC’s op te spo­ren en te on­der­zoe­ken. Dit voor­komt on­te­rech­te be­han­de­ling en be­spaart men­se­lijk lij­den en ook geld. Al­leen met een grote mate van trans­pa­ran­tie en eer­lijk­heid kan er maxi­ma­le le­ring wor­den ge­trok­ken uit el­kaars er­va­rin­gen.

Vanaf 2016 draait er bij het RIVM een vier­ja­rig promotie-​/re­search­pro­ject om de rol van Whole Ge­no­me Se­quen­cing (WGS) van M. tuberculosis-​iso­la­ten in de tu­ber­cu­lo­se­dia­gnos­tiek nader te eva­lu­e­ren.⁷ Van­we­ge de ho­ge­re re­so­lu­tie in ty­pe­ring is de ver­wach­ting dat op grond van deze nieu­we tech­niek min­der vaak een (on­te­recht) sig­naal zal wor­den af­ge­ge­ven van mo­ge­lijk fout­po­si­tie­ve kwe­ken, voor­al van asiel­zoe­kers. Op dit mo­ment kan WGS uit­slui­tend op be­trouw­ba­re wijze wor­den toe­ge­past op po­si­tie­ve M. tu­ber­cu­lo­sis-​kweken. Het is niet on­denk­baar dat bin­nen en­ke­le jaren WGS ook di­rect kan wor­den toe­ge­past op kli­nisch ma­te­ri­aal waar­in zich een vol­doen­de aan­tal my­co­bac­te­riën be­vindt. Wan­neer het zover is, kan een groot deel van de dia­gnos­tiek met WGS wor­den uit­ge­voerd en kan het kwe­ken veel­al ach­ter­we­ge blij­ven, waar­door het ri­si­co op LKC sterk zal af­ne­men. 

Sa­men­vat­ting

In Ne­der­land ont­ston­den de eer­ste ini­ti­a­tie­ven voor het op­lei­den van ver­pleeg­kun­di­gen en mi­cro­bi­o­lo­gisch ana­lis­ten tot des­kun­di­gen in­fec­tie­pre­ven­tie in Gro­nin­gen en Breda. De mees­te op­lei­din­gen zijn in-​service, mee­st­al van­uit het zie­ken­huis waar de des­kun­di­ge werk­zaam zal zijn. De op­lei­ding laat zich niet ge­mak­ke­lijk ver­ge­lij­ken met an­de­re op­lei­din­gen in de ge­zond­heids­zorg. Mis­schien heeft daar­door de er­ken­ning en fi­nan­cie­ring van de op­lei­ding door het de­par­te­ment volks­ge­zond­heid enige jaren op zich laten wach­ten.

Te­gen­woor­dig zijn de twee enige op­lei­din­gen ge­si­tu­eerd in Gro­nin­gen en Utrecht. Ze wor­den als ge­lijk­waar­dig er­kend door zie­ken­hui­zen en het col­le­ge zorg op­lei­din­gen (CZO). De laat­ste tijd heeft de ver­hoog­de aan­dacht voor pre­ven­tie van an­ti­mi­cro­biële re­sis­ten­tie in­vloed op de op­lei­ding en op de struc­tuur van de in­fec­tie­pre­ven­tie.

Ab­stract

The trai­ning of in­fec­ti­on con­trol prac­ti­ti­o­ners in the Ne­ther­lands has a long his­to­ry. In Gro­nin­gen and Breda ini­ti­a­ti­ves arose where nur­ses and mi­cro­bi­o­lo­gi­cal la­bo­ra­to­ry tech­ni­cians were trai­ned to serve in the Dutch hos­pi­tals. All trai­nings are in-​service, usu­al­ly lin­ked to the hos­pi­tal where the prac­ti­ti­o­ner will be si­tu­a­ted after trai­ning. The pro­fes­si­on is not ea­si­ly com­pa­ra­ble the other dis­ci­pli­nes in he­alth care. This was pro­ba­bly the rea­son why re­cog­ni­ti­on of the de­grees by he­alth fi­nan­ci­al au­tho­ri­ties took many years.

By now the trai­nings are si­tu­a­ted in Gro­nin­gen and Utrecht and these are re­cog­ni­sed com­pa­ra­bly in the hos­pi­tals. La­te­ly the in­cre­a­sing at­ten­ti­on for pre­ven­ti­on of an­ti­mi­cro­bi­al re­sis­tan­ce has a great in­flu­en­ce on the trai­ning and on the struc­tu­re of in­fec­ti­on con­trol.

De op­lei­ding van onze be­lang­rijk­ste part­ner in het zie­ken­huis: de des­kun­di­ge in­fec­tie­pre­ven­tie

Het vroe­ge begin

De op­lei­ding tot des­kun­di­ge in­fec­tie­pre­ven­tie (DIP) kent een rijke his­to­rie van val­len en op­staan en van en­thou­si­as­me af­ge­wis­seld met frus­tra­tie. Er is veel ver­an­derd sinds de op­rich­ting van de eer­ste twee op­lei­dings­in­sti­tu­ten, één in Breda in 1977 en één in Gro­nin­gen in 1981, waar van­uit het hele land toe­kom­sti­ge hygiënis­ten wer­den op­ge­leid. In een ar­ti­kel in dit tijd­schrift uit 1999 be­schrij­ven Koe­le­man en Ver­brugh de ruim 160 jaar lange ge­schie­de­nis van de zie­ken­huis­hy­giëne, waar pas eind 19e eeuw het in­zicht ont­stond dat ope­ra­tie­ve en ver­pleeg­kun­di­ge hygiëne een be­lang­rij­ke fac­tor was in het te­gen­gaan van zie­ken­huis­in­fec­ties.¹ Rond 1960 wer­den van­uit de VS in­fec­tie­pro­ble­men in de zie­ken­hui­zen ge­meld waar­bij het ging om post­o­pe­ra­tie­ve wond­in­fec­ties in com­bi­na­tie met in toe­ne­men­de mate het niet werk­zaam zijn van an­ti­bi­o­ti­ca door re­sis­ten­tie. Hier­door ge­sti­mu­leerd gaf de over­heid op­dracht aan de Ge­zond­heids­raad een ad­vies te schrij­ven over de aan­pak in de in­tra­mu­ra­le ge­zond­heids­zorg.

In 1966 werd het eer­ste rap­port van de Ge­zond­heids­raad ge­pu­bli­ceerd.² Daar­in werd aan­dacht ge­vraagd voor re­sis­ten­tie tegen an­ti­bi­o­ti­ca en zie­ken­huis­in­fec­ties. Naar An­gel­sak­sisch voor­beeld werd aan­be­vo­len ieder zie­ken­huis te voor­zien van een in­fec­tie­com­mis­sie en de aan­stel­ling van een ‘in­fec­tie­zus­ter’. Post­o­pe­ra­tie­ve sta­fy­lo­kok­ken­in­fec­ties waren een be­lang­rijk pro­bleem en de aan­dacht was voor­al ge­richt op de de­tec­tie van dra­ger­schap van pe­ni­cil­li­ne­re­sis­ten­te S. au­re­us. Men werd zich op­nieuw be­wust van de rol van bac­te­rie­dra­gers, die in meer of min­de­re mate kon­den ‘strooi­en’ en de oor­zaak kon­den zijn van epi­de­mi­sche ver­hef­fin­gen van wond­in­fec­ties. De­tec­tie van neus­dra­ger­schap bij me­de­wer­kers werd ge­volgd door een strooi­proef in een klein ‘strooi­hok’ waar­in men zich moest uit- en aan­kle­den en waar­in voe­dings­bo­dems ston­den. In­dien nood­za­ke­lijk werd een me­de­wer­ker ge­weerd van de ope­ra­tie­ka­mer en on­der­wor­pen aan de­con­ta­mi­na­tie­re­gimes. Ook werd ge­ad­vi­seerd al­tijd voe­dings­bo­dems op de ope­ra­tie­ka­mers te plaat­sen.³ De zie­ken­hui­zen – de aca­de­mi­sche cen­tra voor­op – namen hun ver­ant­woor­de­lijk­heid, hier­toe ge­sti­mu­leerd door het soms hoge aan­tal post­o­pe­ra­tie­ve in­fec­ties. Er wer­den in­fec­tie­zus­ters ge­re­kru­teerd. In Ne­der­land waren dat vanaf het begin zowel ver­pleeg­kun­di­gen als mi­cro­bi­o­lo­gisch ana­lis­ten.⁴ Daar­naast wer­den de door het rap­port ge­ad­vi­seer­de in­fec­tie­com­mis­sies geïnstal­leerd.

In 1977 werd door de arts-​microbioloog F. Smeur met een op­lei­ding voor hygiënis­ten be­gon­nen in het St. Ig­na­ti­us Zie­ken­huis in Breda. De op­lei­ding werd voor­na­me­lijk ver­zorgd door me­de­wer­kers en spe­ci­a­lis­ten van het zie­ken­huis en maak­te on­der­deel uit van de In­tra­mu­ra­le School voor de Ver­pleeg­kun­di­ge Op­lei­ding. In 1981 werd in sa­men­spraak met Smeur door de arts-​microbioloog C. Meij­er in Gro­nin­gen met een ver­ge­lijk­ba­re op­lei­ding be­gon­nen. Meij­er kwam als eer­ste met het idee dat be­hal­ve ver­pleeg­kun­di­gen ook me­disch mi­cro­bi­o­lo­gisch ana­lis­ten toe­ge­la­ten zou­den moe­ten wor­den tot de op­lei­ding, het­geen werd over­ge­no­men in Breda. In sa­men­spraak met reeds werk­za­me zie­ken­huis­hy­giënis­ten wer­den de eer­ste cur­ri­cu­la ge­schre­ven. Do­cen­ten wer­den uit de om­ge­ving aan­ge­zocht. Artsen-​microbioloog wer­den in Breda ge­wor­ven uit het zie­ken­huis al­daar en in Gro­nin­gen uit de streekla­bo­ra­to­ria Gro­nin­gen, Leeu­war­den en En­sche­de. Eens per kwar­taal vond over­leg plaats tus­sen Breda en Gro­nin­gen over de in­vul­ling van het cur­ri­cu­lum waar­door de waar­de­ring van de di­plo­ma’s van beide op­lei­din­gen in de Ne­der­land­se zie­ken­hui­zen ver­ge­lijk­baar was.

De ver­volg­op­lei­ding tot zie­ken­huis­hy­giënist be­trof bijna al­tijd een in-​service-opleiding. Een be­staan­de aan­stel­ling was een voor­waar­de voor de in­tre­den­de stu­dent. Het zie­ken­huis was be­reid om de op­lei­ding te be­ta­len. Na de op­lei­ding bleef de hygiënist werk­zaam in het be­trok­ken zie­ken­huis. Vanaf het pril­le begin werd con­tact ge­zocht met de Ne­der­land­se Ver­e­ni­ging van Zie­ken­hui­zen (NVZ) om te be­werk­stel­li­gen dat zie­ken­hui­zen zou­den over­gaan tot het aan­stel­len van hygiënis­ten. Vanaf het mo­ment dat de kos­ten moch­ten wor­den door­be­re­kend in de toen­ma­li­ge be­kos­ti­gings­sys­te­ma­tiek, werd een be­lang­rij­ke drem­pel ge­slecht en nam het aan­tal aan­stel­lin­gen toe. In 1994 wer­den de op­lei­din­gen door de NVZ of­fi­ci­eel er­kend.⁵

De Gro­ning­se op­lei­ding werd on­der­ge­bracht bij de Stich­ting Spe­ci­a­lis­ti­sche Op­lei­din­gen In­tra­mu­ra­le Ge­zond­heids­zorg (SOIG). De be­kos­ti­ging vond plaats met de leer­gel­den en als toe­la­tings­eis gold een vol­tooi­de op­lei­ding voor ver­pleeg­kun­di­ge of medisch-​microbiologisch ana­list. De op­lei­ding had een duaal ka­rak­ter met een aan­tal te­rug­kom­da­gen per maand in blok­vorm, waar­door de stu­den­ten van een cur­sus el­kaar goed leer­den ken­nen; gun­stig voor de la­te­re sa­men­wer­king tus­sen zie­ken­hui­zen in ver­schil­len­de delen van het land. De ove­ri­ge (deel)tijd werd mee­ge­lo­pen met de al aan­ge­stel­de hygiënist in het eigen zie­ken­huis, in­dien mo­ge­lijk. De stu­den­ten ge­no­ten de op­lei­ding op kos­ten van het zie­ken­huis en kre­gen een sa­la­ris. In en­ke­le zie­ken­hui­zen werd ge­werkt met een con­tract voor twee jaar.

Ont­werp op­lei­dings­struc­tuur

Over de er­ken­ning van de op­lei­din­gen en de di­plo­ma’s zie­ken­huis­hy­giëne door de NVZ in 1994 ging de Be­ge­lei­dings­com­mis­sie Ziekenhuis-​hygiënist van de NVZ te Utrecht.⁶ In de com­mis­sie waren het Ig­na­ti­us zie­ken­huis, de SOIG, de NVMM, de VHIG en de NVZ ver­te­gen­woor­digd. Het doel was één op­lei­dings­plan en pro­gram­ma met een ver­ge­lijk­baar di­plo­ma voor beide op­lei­dings­plaat­sen, af­ge­stemd op de op­lei­dings­be­hoef­te van de zie­ken­hui­zen. Het op­lei­dings­re­gle­ment werd vast­ge­steld en de com­mis­sie­le­den be­oor­deel­den de cur­ri­cu­la. Door het en­thou­si­as­me van deze sa­men­wer­king voor de nieu­we dis­ci­pli­ne bin­nen het ge­spe­ci­a­li­seerd ge­zond­heids­zor­gon­der­wijs en omdat het vak in­ge­wik­kel­der werd en er ho­ge­re eisen wer­den ge­steld, ont­stond de wens om een hbo-​opleiding zie­ken­huis­hy­giëne op te rich­ten. In­der­daad zijn er, zij het kort­du­rend, twee vol­tijds­op­lei­din­gen op hbo-​niveau ge­weest. De Leid­se Ho­ge­school voor Be­roeps­on­der­wijs had van 1989 tot 1993 en van 1990 tot 1994 twee op­lei­din­gen ‘Hygiënist ten be­hoe­ve van de ge­zond­heids­zorg’. En bij Fon­tys Ho­ge­school in Eind­ho­ven wer­den in 1993 en 1994 twee leer­gan­gen af­ge­slo­ten van de op­lei­ding ‘Hygiëne en Ste­ri­li­sa­tie­tech­niek’. Maar de ar­beids­markt, ofwel de zie­ken­hui­zen, vroe­gen om een NVZ-​goedgekeurde op­lei­ding en dat gold aan­van­ke­lijk niet voor deze hbo-​opleidingen. Beide hbo-​opleidingen zijn daar­mee on­vol­doen­de ge­slaagd in hun opzet en na de twee leer­gan­gen ge­staakt in 1994. De op­lei­ding werd door de NVZ niet er­kend voor het be­roep, maar daar­te­gen is met suc­ces pro­test aan­ge­te­kend waar­op er­ken­ning door de NVZ volg­de.⁷ Een aan­tal op­ge­lei­den zijn daad­wer­ke­lijk het be­roep van zie­ken­huis­hy­giënist gaan uit­oe­fe­nen.

Be­roeps­pro­fiel

Toen door het Ge­za­men­lijk Over­leg Be­roeps­ver­e­ni­gin­gen in de Ge­zond­heids­zorg (GOB) en de Stich­ting voor Leer­plan­ont­wik­ke­ling (SLO) een aan­tal be­roe­pen in de ge­zond­heids­zorg een be­roeps­pro­fiel werd ont­wik­keld, was dit aan­lei­ding ook voor de zie­ken­huis­hy­giënist zo’n pro­fiel op te stel­len. In 1988 werd het aan­ge­bo­den aan VWS. Het be­roeps­pro­fiel was met name ge­richt op het re­a­li­se­ren van een be­roeps­op­lei­dings­pro­fiel: over welke ken­nis en vaar­dig­heid moet een hygiënist be­schik­ken en wat heeft dat voor ge­vol­gen voor de op­lei­ding. Daar­naast ver­an­der­den gaan­de­weg de in­zich­ten over wat een hygiënist moest zijn. Men re­a­li­seer­de zich dat de di­rec­te kop­pe­ling tus­sen ‘hygiënist’ en ‘zie­ken­huis’ moest wor­den ver­van­gen door te spre­ken van een ‘op­lei­ding tot hygiënist in de in­tra­mu­ra­le ge­zond­heids­zorg’. Dat doet meer recht aan het be­lang van de hygiëne dat zich uit­strekt tot de ver­pleeg­hui­zen en an­de­re in­tra­mu­ra­le zorg­in­stel­lin­gen.⁸

Pro­fes­si­o­na­li­se­ring van de op­lei­ding

De ver­zor­ging van in-​service-opleidingen voor be­roe­pen in de spe­ci­a­lis­ti­sche ge­zond­heids­zorg werd lang­zaam aan over­ge­no­men door ex­ter­ne in­sti­tu­ten. Bij het af­scheid van Smeur in Breda in 1987 nam arts-​microbioloog Peter van Keu­len de ver­ant­woor­de­lijk­heid voor de op­lei­ding over. Alle op­lei­din­gen waar­on­der die voor in­fec­tie­pre­ven­tie wer­den on­der­ge­bracht in een apar­te stich­ting: De Borg. In 1994 werd stich­ting De Borg met de op­lei­ding hygiëne op­ge­no­men in Avans Ho­ge­school. De be­lang­stel­ling voor deze op­lei­ding nam af, onder meer omdat de toe­la­tings­kos­ten toe­na­men.

De op­lei­ding tot zie­ken­huis­hy­giënist van de SOIG in Gro­nin­gen is in 1998 over­ge­gaan naar ACADE, Aca­de­mie voor de ge­zond­heids­zorg, een op­lei­dings­in­sti­tuut los van de zie­ken­hui­zen. Dit heeft jaren goed ge­func­ti­o­neerd, maar toen vanaf 2001 het Uni­ver­si­tair Me­disch Cen­trum Gro­nin­gen (UMCG) be­sloot om de uit­voe­ring van het the­o­re­tisch deel van een aan­tal branche-​opleidingen in de ge­zond­heids­zorg bij ACADE af te bou­wen en in het eigen op­lei­dings­in­sti­tuut onder te bren­gen, nam het aan­tal stu­den­ten bij ACADE dras­tisch af. Uit­ein­de­lijk leid­de dit in 2005 tot het fail­lis­se­ment van de aca­de­mie. Daar­na heerste er korte tijd on­ze­ker­heid over het voort­be­staan van de op­lei­ding zie­ken­huis­hy­giëne. Door het op­ne­men van de deel­op­lei­ding zie­ken­huis­hy­giëne bin­nen de School of Nur­sing and He­alth van het in­mid­dels op­ge­rich­te Wen­c­ke­bach In­sti­tuut van het UMCG werd in 2006 de con­ti­nuïteit her­steld.

Op­nieuw een op­lei­ding op post-​hbo-niveau

In 2005 ont­stond bij de artsen-​microbioloog van het Amp­hia Zie­ken­huis het plan om los van Avans Ho­ge­school een lan­de­lijk ge­dra­gen op­lei­ding voor zie­ken­huis­hy­giënis­ten te ont­wik­ke­len. Hier­toe werd de stich­ting Amp­hia Aca­de­my In­fec­tious Di­sea­se Foun­da­ti­on (AAIDF) op­ge­richt.⁹ De op­lei­ding van de AAIDF was ge­richt op het ver­wer­ven van ken­nis, vaar­dig­he­den en een be­roeps­at­ti­tu­de om als zie­ken­huis­hy­giënist werk­zaam te kun­nen zijn op het ge­bied van de pre­ven­tie, op­spo­ring en be­strij­ding van zie­ken­huis­in­fec­ties. Uit­gangs­punt voor het leer­plan was dat het be­roep pri­mair ge­ba­seerd is op ken­nis en dat de pre­ven­tie, op­spo­ring en be­strij­ding van zie­ken­huis­in­fec­ties al­leen mo­ge­lijk is met vol­doen­de in­zicht in de ei­gen­schap­pen van micro-​organismen, ken­nis van bron­nen en trans­mis­sie­we­gen en het ver­mo­gen dit alles te ver­ta­len in geëigen­de infectiepreventie-​maatregelen. Daar­naast werd ken­nis van epi­de­mi­o­lo­gi­sche on­der­zoeks­me­tho­den als on­mis­baar be­schouwd. Er werd ge­traind in com­mu­ni­ca­tie­ve vaar­dig­he­den bij het geven van de juis­te ad­vie­zen. Ook be­stond aan­dacht voor an­de­re ver­ant­woor­de­lijk­he­den dan de vak­ma­ti­ge, zich ver­ant­woor­de­lijk voe­len voor het in­fec­tie­pre­ven­tie­be­leid en het maken van een af­we­ging tus­sen het be­lang van de patiënt ener­zijds en dat van me­de­pa­tiënten, zie­ken­huis­me­de­wer­kers en de in­stel­ling an­der­zijds. De do­cen­ten­groep vorm­de een af­spie­ge­ling van de be­roeps­groep en be­stond uit artsen-​microbioloog, zie­ken­huis­hy­giënis­ten, internist-​infectiologen, epi­de­mi­o­lo­gen en com­mu­ni­ca­tie­des­kun­di­gen. Het suc­ces van deze op­lei­ding viel af te lei­den uit het feit dat Avans de con­cur­re­ren­de op­lei­ding niet lan­ger in stand kon hou­den, deze hield in 2006 op te be­staan. De AAIDF heeft tus­sen 2006 en 2010 tien­tal­len hygiënis­ten op­ge­leid.

Voor de op­lei­dings­kos­ten werd ge­zocht naar de mo­ge­lijk­heid tot fi­nan­cie­ring van­uit het in­mid­dels ont­sta­ne Op­lei­dings­fonds Zorg. Daar­voor was en is het nog steeds nood­za­ke­lijk dat de op­lei­ding er­kend wordt door het Col­le­ge Zorg Op­lei­din­gen (CZO), waar de er­ken­nin­gen van na­ge­noeg alle zorg­op­lei­din­gen zijn on­der­ge­bracht. Deze door de Ne­der­land­se Fe­de­ra­tie van Uni­ver­si­tair Me­di­sche Cen­tra (NFU) en de NVZ op­ge­rich­te in­stan­tie voert een eigen er­ken­nings­sys­te­ma­tiek. Een er­ken­de op­lei­ding leidt tot op­na­me in het CZO-​register, een re­gi­stra­tie die er­kend wordt door zie­ken­hui­zen in het land. Het CZO maakt in het er­ken­ningstra­ject en be­pa­ling van de op­lei­dings­ei­sen ge­bruik van in­houds­des­kun­di­gen uit het werk­veld. Ook de AAIDF was een CZO-​erkend op­lei­dings­in­sti­tuut. Tot 2010 be­te­ken­de het dat alle op­lei­dings­zie­ken­hui­zen waar­mee de AAIDF sa­men­werk­te daar­mee au­to­ma­tisch ook er­kend waren. In 2010 werd de er­ken­nings­sys­te­ma­tiek ge­wij­zigd: niet het the­o­re­tisch in­sti­tuut moest een er­ken­ning heb­ben, maar de op­lei­dings­zie­ken­hui­zen. Voor de AAIDF be­te­ken­de dat in plaats van één er­ken­nings­aan­vraag in 5 jaar, ieder jaar 20 er­ken­nings­aan­vra­gen, na­me­lijk één voor ieder zie­ken­huis dat in dat op­lei­dings­jaar een stu­dent wilde op­lei­den. Dat dit voor de AAIDF een te be­wer­ke­lij­ke ad­mi­ni­stra­tie­ve be­las­ting be­te­ken­de, is door de CZO niet on­der­kend. De AAIDF heeft in 2010 be­slo­ten deze op­lei­ding, die ont­staan was van­uit het idee een bij­dra­ge te kun­nen le­ve­ren aan de kwa­li­teit van de in­fec­tie­pre­ven­tie in Ne­der­land, te beëin­di­gen.

Een nieu­we op­lei­dings­struc­tuur

Het de­le­ge­ren van de ver­ant­woor­de­lijk­heid voor de er­ken­nings­struc­tuur voor alle ziekenhuis-​opleidingen waar­on­der die tot DIP door de NVZ aan het CZO, vond plaats in 2003. In de prak­tijk wordt in een zie­ken­huis bij be­hoef­te aan ver­van­ging van een DIP vol­gens de eigen cri­te­ria een kan­di­daat ge­se­lec­teerd, die ver­vol­gens op kos­ten van de werk­ge­ver wordt op­ge­leid. De se­lec­tie­pro­ce­du­re ligt daar­mee bij de prak­tijk­op­lei­ding (het zie­ken­huis) maar zou – om vol­doen­de kwa­li­teit te waar­bor­gen – beter ge­le­gen kun­nen zijn bij de the­o­re­ti­sche op­lei­din­gen.

In de door het CZO ge­ko­zen struc­tuur is ook dat pro­bleem niet on­der­kend. De kwa­li­teit van de stu­den­ten is op cen­traal ni­veau nog steeds niet beïnvloed­baar. Ter­wijl de the­o­re­ti­sche op­lei­din­gen het ni­veau van de op­lei­ding pro­beer­den te ver­ho­gen liep dat niet in ge­lij­ke pas met de stu­den­ten die voor de op­lei­ding wer­den aan­ge­no­men, omdat bij de toe­la­ting tot de prak­ti­sche op­lei­ding in het op­lei­dings­zie­ken­huis nau­we­lijks eisen wor­den ge­steld aan de stu­dent. Als toe­la­tings­eis vol­doet een hbo-​opleiding ver­pleeg­kun­de of ana­list me­di­sche mi­cro­bi­o­lo­gie en een ar­beids­over­een­komst met een zie­ken­huis voor de func­tie van DIP in op­lei­ding van mi­ni­maal 18 uur per week.¹¹ Daar­naast geldt een ontheffings-​procedure waar­bij ook mbo-​geschoolden kon­den wor­den toe­ge­la­ten. De AAIDF heeft hier­van nooit ge­bruik ge­maakt en ook niet wil­len maken.

Door de CZO-​commissie be­staan­de uit een voor­zit­ter van­uit het CZO en af­ge­vaar­dig­den van de NFU, NVZ, NVMM en VHIG wer­den in 2015 de eisen voor de op­lei­ding her­zien. De eisen lig­gen ten grond­slag aan de nieu­we erkennings-​systematiek zoals deze voor alle op­lei­din­gen van het CZO wordt ge­han­teerd.¹⁰ De ver­nieuw­de eisen beïnvloe­den het opleidings-​programma in­hou­de­lijk, waar­door de in­vloed van de pro­fes­si­o­nals weer is te­rug­ge­bracht in de (prak­tijk)op­lei­ding. De nieu­we erkennings-​systematiek omvat te­vens een vi­si­ta­tie van het be­tref­fen­de zie­ken­huis. In deze vi­si­ta­tie wordt in com­bi­na­tie met an­de­re op­lei­din­gen bin­nen het zie­ken­huis het op­lei­dings­kli­maat tegen het licht ge­hou­den.

Hui­di­ge si­tu­a­tie

De post-​hbo-opleiding tot des­kun­di­ge in­fec­tie­pre­ven­tie van het Wen­c­ke­bach In­sti­tuut is al­tijd in stand ge­ble­ven. Na het op­hef­fen van de op­lei­ding tot DIP bij de AAIDF is door de IGZ een bij­een­komst be­legd, met af­vaar­di­ging van de NVMM en VHIG. Daar werd de zorg geuit over de smal­le basis van een op­lei­ding in één in­sti­tuut in Ne­der­land. Daar­na zijn aan­be­ve­lin­gen door het veld (VHIG, NVMM, the­o­rie­op­lei­din­gen) op­ge­steld voor de eisen waar­aan de kan­di­daat, de op­lei­ding en het op­lei­dings­zie­ken­huis moe­ten vol­doen om de kwa­li­teit van de prak­tijk­com­po­nent van de op­lei­ding te waar­bor­gen.

Hier­door ge­sti­mu­leerd is in 2012 een twee­de the­o­re­ti­sche op­lei­ding DIP be­gon­nen in het Uni­ver­si­tair Me­disch Cen­trum Utrecht, zodat er nu twee – ove­ri­gens niet iden­tie­ke – cur­ri­cu­la zijn voor deze op­lei­ding in de ge­noem­de cen­tra.¹² Daar wordt een 24 (Gro­nin­gen) dan wel 18 maan­den (Utrecht) du­ren­de op­lei­ding aan­ge­bo­den, be­staan­de uit een aan­tal mo­du­les. De aan­dachts­ge­bie­den zijn voor Gro­nin­gen en Utrecht niet het­zelf­de, maar wel over­lap­pend. Ze be­tref­fen het vak­in­hou­de­lijk han­de­len waar­toe ba­sis­ken­nis van mi­cro­bi­o­lo­gie en infectieziekten-​leer wordt ge­do­ceerd, schrif­te­lij­ke en mon­de­lin­ge com­mu­ni­ca­tie in en bui­ten de or­ga­ni­sa­tie, pre­ven­tie van zie­ken­huis­in­fec­ties, isolatie-​maatregelen, be­heer­sing van epi­de­mieën, kwa­li­teits­zorg en iso­la­tie­maat­re­ge­len. In toe­ne­men­de mate is er aan­dacht voor het pre­ven­tie­be­leid rond de re­sis­ten­tie­pro­ble­ma­tiek.

In Gro­nin­gen be­treft het een ge­com­bi­neer­de op­lei­ding voor DIP werk­zaam in een zie­ken­huis, dan wel in de pu­blie­ke ge­zond­heids­zorg. Dit heeft be­hal­ve doel­ma­tig­heid ook als voor­deel het ken­nen van el­kaars vak­ter­rein en een be­te­re com­mu­ni­ca­tie in de prak­tijk. Voor het prak­tijk­deel van de op­lei­ding DIP zijn mo­men­teel 57 zie­ken­hui­zen door het CZO er­kend, van waar­uit de stu­den­ten hun duale op­lei­ding vol­gen.

Via een wijde boog is er op­nieuw een twee­tal in­sti­tu­ten dat zorg­draagt voor de op­lei­ding DIP in Ne­der­land. Door­dat nu alle nieu­we aan­vra­gen voor er­ken­ning langs de nieu­we meet­lat wor­den ge­legd van in­hou­de­lij­ke eisen en in­sti­tuuts­ei­sen, zal een se­lec­tie van op­lei­dings­zie­ken­hui­zen groei­en, waar­bij an­de­re zie­ken­hui­zen de op­lei­ding zul­len moe­ten sta­ken. Een an­de­re ont­wik­ke­ling is dat de be­kos­ti­ging van de op­lei­ding mo­ge­lijk wordt op­ge­no­men in het Op­lei­dings­fonds. Dit biedt in prin­ci­pe de mo­ge­lijk­heid om bo­ven­tal­lig op te lei­den, wat de po­si­tie van de DIP zal ver­an­de­ren: meer con­cur­ren­tie en door­stro­ming. In- en uit­stroom zul­len zorg­vul­dig be­waakt moe­ten wor­den en hier­in ligt mede een taak voor zowel de VHIG als de NVMM.

Dank­be­tui­ging

W. Bol­de­wijn, T.J. Daha, J. De­ge­ner, Y. van Dijk, A.C.M. Gigengack-​Baars, A.P.J. Hae­nen, S. Hochstenbach-​Vernooij, T. Jansen-​Vroonhof, T. Ji­le­sen, A. Kur­vers, W.L. Man­son, A.J. Mintjes-​de Groot, H.H.M. Mees­ter.

Het zil­ve­ren ju­bi­le­um­sym­po­si­um van de we­ten­schaps­com­mis­sie van de NVAMM werd dit jaar ge­or­ga­ni­seerd in het We­reld­mu­se­um te Rot­ter­dam op 17 fe­bru­a­ri. De kwets­ba­re patiënt in onze hui­di­ge we­reld stond cen­traal. Ver­be­ter­de ne­o­na­ta­le zorg, de ver­grij­zing, ge­a­van­ceer­de be­han­del­op­ties waar­door do­de­lij­ke ziek­tes chro­ni­sche ziek­tes zijn ge­wor­den en ex­po­nen­tiële toe­na­me van mi­gra­tie en rei­zen heb­ben ge­leid tot de op­komst van di­ver­se groe­pen kwets­ba­re patiënten. Hoe moe­ten we om­gaan met in­fec­tie­ziek­ten bij een kwets­ba­re patiënt? Ver­schil­len­de spre­kers gaven daar hun visie op.

Per­so­na­li­sed mi­cro­bi­o­lo­gy for the im­mu­no­com­pro­mi­sed host - The need of meta­ge­no­mics and met­a­com­pe­ten­ce

Het we­ten­schap­pe­lijk pro­gram­ma werd ge­o­pend met een in­spi­re­rend be­toog van prof. Alex Frie­d­rich. Om een goede be­han­de­ling van de com­plexe patiënt te kun­nen ga­ran­de­ren is het be­lang­rijk dat er met­a­com­pe­ten­te teams wor­den ge­vormd waar­in mo­no­va­len­te en po­ly­va­len­te pro­fes­si­o­nals nauw sa­men­wer­ken. Aan de hand van zijn vi­sie­stuk Ver­ti­caal ver­an­kerd, ho­ri­zon­taal ver­we­ven liet hij zien hoe de gren­zen tus­sen bac­te­ri­o­lo­gie en vi­ro­lo­gie ver­va­gen en er van­uit een patiënt­ge­cen­treer­de visie moet wor­den ge­dacht. Prof. Alex Frie­d­rich sloot zijn be­toog af met een visie op de toe­komst waar­in in­fec­ti­o­lo­gen, mi­cro­bi­o­lo­gen en des­kun­di­gen in­fec­tie­pre­ven­tie zich ver­e­ni­gen tot een sterk net­werk van ‘hubs’ en ‘spo­kes’, waar­in ken­nis wordt ge­deeld, kos­ten­be­heer­sing mo­ge­lijk is en an­ti­mi­cro­biële re­sis­ten­tie zo­veel mo­ge­lijk wordt be­perkt.

Pan­de­mics in the 21st cen­tu­ry

De twee­de spre­ker van de dag was prof. Ab Os­ter­haus. De on­der­ti­tel van het sym­po­si­um ‘In the mo­dern world’ kwam goed naar voren in zijn pre­sen­ta­tie over pan­de­mieën in de 21^e eeuw. Hier­bij legde hij de na­druk op zoönosen. De toe­na­me van zoönosen is te wij­ten aan ge­ne­ti­sche adap­ta­tie van het micro-​organisme, aan ver­an­de­rin­gen bij de host zoals de­mo­gra­fi­sche ver­an­de­rin­gen en in­ter­na­ti­o­na­le mi­gra­tie, en aan ver­an­de­rin­gen in eco­sys­te­men en in­ten­sie­ve vee­hou­de­rij. Aan de hand van ver­schil­len­de voor­beel­den il­lu­streer­de hij het ge­vaar van zoönosen en het be­lang van in­ter­na­ti­o­na­le sa­men­wer­king.

Glo­bal ex­pe­rien­ces (Asia)

Prof. Hei­man Wert­heim sloot het eer­ste och­tend­blok af met een in­spi­re­rend ver­haal over zijn er­va­rin­gen als voor­ma­lig hoofd van de Ox­ford Uni­ver­si­ty Cli­ni­cal Re­search Unit in Hanoi, Viet­nam. Ar­moe­de is en blijft een be­lang­rij­ke on­der­lig­gen­de fac­tor voor de ver­sprei­ding van in­fec­tie­ziek­ten. Eén dode in de Ver­e­nig­de Sta­ten door een mul­ti­re­sis­tent micro-​organisme staat op de voor­pa­gi­na van alle kran­ten, hoe­wel in Viet­nam doden door ma­ze­len of een carbapenemase-​resistente bac­te­rie da­ge­lijk­se prak­tijk zijn. Prof. Hei­man Wert­heim be­na­druk­te dat de juis­te dia­gnos­tiek maar ook con­tro­le van de vac­ci­na­tie­graad door se­ro­sur­veil­lan­ce es­sen­ti­eel zijn om uit­bra­ken te iden­ti­fi­ce­ren en in te dam­men. Maar hoe doe je dat als je in heel Viet­nam min­der mi­cro­bi­o­lo­gen hebt dan in de pro­vin­cie Gel­der­land?

In­fants and in­fec­ti­on

Dr. Gijs van Well ging in op de ont­wik­ke­ling van het im­muun­sys­teem van het zeer jonge kind en de rol van pe­ri­na­ta­le in­fec­ties. Pre­na­taal kun­nen de ma­ter­na­le (cho­ri­on) en de foe­ta­le (amnion-​) in­flam­ma­toi­re res­pons zowel een goed als een slecht ef­fect op het kind heb­ben. Het is be­lang­rijk dat men zich re­a­li­seert wat het ef­fect is van het geven van vac­ci­na­ties op het zich ont­wik­ke­len­de im­muun­sys­teem. Le­vend ver­zwak­te vac­cins laten bij deze groep patiënten een ver­min­der­de an­ti­stof­res­pons zien en zijn niet vei­lig. Geïnac­ti­veer­de vac­cins zijn vei­lig, maar heb­ben van­we­ge lage res­pons her­ha­ling nodig om de ef­fec­ti­vi­teit te ver­ho­gen. Er wordt pas een ade­qua­te res­pons ge­zien op po­lysac­cha­ri­den­vac­cins bij kin­de­ren ouder dan 2 jaar. Ten slot­te ging dr. Gijs van Well in op het RIVAR-​project: Risk-​group In­fant Vac­ci­na­ti­on Against Ro­ta­vi­rus. In dit pro­ject wor­den ri­si­co­fac­to­ren op ern­sti­ge ro­ta­vi­rus­in­fec­tie vast­ge­steld en wordt de jeug­di­ge ri­si­co­groep ge­vac­ci­neerd.

Mi­cro­bi­o­lo­gists can play an im­por­tant role in iden­ti­fying po­ten­ti­al im­mu­no­de­fi­ci­en­cy

Pri­mai­re im­muun­de­fi­ciënties zijn zeld­za­me maar voor­al moei­lijk te her­ken­nen ziek­ten. Prof. Es­ther de Vries liet aan de hand van een aan­tal casus zien hoe een arts-​microbioloog kan hel­pen bij het iden­ti­fi­ce­ren van patiënten met een pri­mai­re im­muun­de­fi­ciëntie. Ze legde de na­druk op pa­troon­her­ken­ning waar­bij be­paal­de com­bi­na­ties van patiënt­ka­rak­te­ris­tie­ken en (in­ge­stuur­de) dia­gnos­tiek een bel­le­tje moe­ten doen rin­ke­len. Het tij­dig her­ken­nen van een im­muun­de­fi­ciëntie kan veel scha­de voor­ko­men, zoals bron­chiëcta­sieën als ge­volg van ver­schei­de­ne sud­de­ren­de in­fec­ties in de lon­gen.

In­fec­tious com­pli­ca­ti­ons in solid-​organ trans­plant re­ci­pients

Na de lunch­pau­ze pre­sen­teer­de de in Zwit­ser­land werk­za­me Spaan­se in­fec­ti­o­loog dr. Oriol Ma­nu­el een een­vou­dig model om het ri­si­co op (op­por­tu­nis­ti­sche) in­fec­tie in de eer­ste zes maan­den na een trans­plan­ta­tie in te schat­ten. In de zo­ge­he­ten ‘sim­pli­ci­ty score’ kan met IgG, com­ple­ment en CD8+ T-​cellen, een stra­ti­fi­ca­tie wor­den ge­maakt in drie groe­pen. In­fec­ties van­uit de donor zijn zeld­zaam, er is een brede variëteit aan casus be­kend. Het ri­si­co van het over­bren­gen van een in­fec­tie wordt af­ge­wo­gen tegen het te­kort aan or­ga­nen en tijds­druk. Ook fout­po­si­tie­ve be­vin­din­gen com­pli­ce­ren het scree­nings­pro­ces, waar de HTLV-​1-screening in de Ver­e­nig­de Sta­ten wordt uit­ge­licht. De met bij­zon­der re­sis­ten­te micro-​organismen (BRMO’s) ge­ko­lo­ni­seer­de kandidaat-​ontvanger kan een ri­si­co vor­men voor zich­zelf en zijn om­ge­ving, een pro­bleem dat groeit met de toe­ne­men­de re­sis­ten­tie. Uit de Swiss Trans­plant Co­hort Study (STCS) wer­den in­fec­ties na trans­plan­ta­tie be­spro­ken. Dat waren voor­na­me­lijk bac­te­riële (zie­ken­huis)in­fec­ties en vi­ra­le ziek­ten als een in­fec­tie met het cy­to­me­gal­ovi­rus of het BK-​virus.

Fungal in­fec­ti­ons

De le­zing van dr. Alie­ke Vonk fo­cus­te ver­vol­gens op schim­mel­in­fec­ties en vorm­de een kern­ach­ti­ge ‘crash cour­se’ over my­co­lo­gi­sche dia­gnos­tiek van weef­sel­sec­ties. Daar­bij pas­seer­den be­lang­rij­ke aan­dachts­pun­ten en mo­ge­lij­ke valkui­len de revue. Ge­leid door het ada­gi­um ‘meten is weten’ be­sprak ze hoe di­ver­se schim­mels, op grond van hun spe­ci­fie­ke ken­mer­ken, in histo­pa­tho­lo­gi­sche cou­pes be­trouw­baar her­kend en ge­de­ter­mi­neerd kun­nen wor­den. Ook be­na­druk­te ze het be­lang van een goede sa­men­wer­king tus­sen arts-​microbioloog en pa­tho­loog. Zij il­lu­streer­de dit alles met di­ver­se voor­beel­den uit de prak­tijk, en deed dat op een heel in­ter­ac­tie­ve wijze. Een stroom­di­a­gram en een lei­draad met een twaalf­tal kern­ach­ti­ge aan­dachts­pun­ten vorm­den de dia­gnos­ti­sche kap­stok­ken. Met het oog op ade­qua­te ver­slag­leg­ging gaf ze ten slot­te ‘best prac­ti­ce re­com­men­da­ti­ons’ voor een goede, ge­stan­daar­di­seer­de rap­por­ta­ge van de ge­von­den be­vin­din­gen.

Bac­te­ri­al and pa­ra­si­tic in­fec­ti­ons, and im­mu­ne dis­or­ders post-​transplantation

Het eer­ste mid­dag­blok werd af­ge­slo­ten door dr. Hetty Jo­link. Bij trans­plan­ta­tie­pa­tiënten, die ri­si­co lopen op bac­te­riële, fun­ga­le en vi­ra­le in­fec­ties, biedt an­ti­mi­cro­biële the­ra­pie niet al­tijd soe­laas. Ge­stoor­de T-​celimmuniteit is de be­lang­rijk­ste oor­zaak van het falen van an­ti­vi­ra­le mid­de­len. In ana­lo­gie met de anti-​CMV-seropositieve do­no­ren, die een sig­ni­fi­cant be­te­re ‘sustai­ned vi­ro­lo­gi­cal res­pon­se’ heb­ben op initiële the­ra­pie, is adap­tie­ve im­mu­no­the­ra­pie vaak een re­me­die, waar­door min­der be­han­de­lin­gen falen. Het iso­le­ren van CMV-​specifieke T-​cellen werd als voor­beeld be­spro­ken, waar­bij een ver­ge­lijk­ba­re pro­ce­du­re wordt toe­ge­past tegen adeno­vi­rus­ziek­te en EBV-​geassocieerde lym­fo­men. Voor in­va­sie­ve schim­mel­in­fec­ties wordt on­der­zoek uit­ge­voerd naar adap­tie­ve im­mu­no­the­ra­pie. Hier is de uit­da­ging ech­ter gro­ter van­we­ge de meer com­plexe cas­ca­de van de be­trok­ken af­weer. Nieu­we stra­te­gieën wer­den be­spro­ken, zoals ‘third party donor-​derived’ T-​cellen, die kor­ter per­sis­te­ren maar snel een hoge op­brengst geven, wat re­le­vant kan zijn bij re­frac­tai­re ziek­te.

Bi­o­lo­gics and im­mu­no­de­fi­ci­en­cy

Het on­der­werp van de pre­sen­ta­tie van dr. Jan Da­moi­se­aux was ‘bi­o­lo­gics and immuno-​deficiency’. Er be­staan drie ef­fec­tor­me­cha­nis­men: plas­ma­cel­len, ma­cro­fa­gen en cy­to­toxi­sche T-​cellen.
Neu­tra­li­sa­tie van de func­tie van de mo­le­cu­len die zijn be­trok­ken bij de in­flam­ma­toi­re res­pons, zoals bij bi­o­lo­gi­cals, geeft een gro­ter ri­si­co op be­paal­de in­fec­ties, af­han­ke­lijk van het mo­le­cuul dat wordt uit­ge­scha­keld of ge­remd. Zo moet er bij anti-​TNFα-​therapie al­tijd wor­den ge­screend op tu­ber­cu­lo­se, is in­flu­en­za­vac­ci­na­tie geïndi­ceerd en zijn le­vend ver­zwak­te vac­cins gecontra-​indiceerd en moet men be­dacht zijn op op­por­tu­nis­ti­sche in­fec­ties. Bij anti-​B-cel-therapie is ac­tie­ve he­pa­ti­tis B een contra-​indicatie. Dr. Jan Da­moi­se­aux ging ver­vol­gens in op het com­plexe com­ple­ment­sys­teem en anti-​C5-therapie (ecu­li­zu­mab), waar­bij het geïndi­ceerd is te vac­ci­ne­ren tegen Neis­se­ria me­nin­gi­ti­dis. Ten slot­te legde hij uit hoe anti-​integrinetherapie, zoals na­tu­li­zu­mab bij MS, het ri­si­co op pro­gres­sie­ve mul­ti­fo­ca­le leuko-​encefalopathie en (fa­ta­le) her­pes­vi­rus­in­fec­tie ver­groot.

In­fec­ti­on and im­mu­ni­ty: chal­len­ges to he­al­thy aging

Het lus­trum­sym­po­si­um werd af­ge­slo­ten met een blik op het toe­kom­sti­ge werk­veld, waar­in een ver­grij­zen­de po­pu­la­tie een be­lang­rij­ke rol zal spe­len. Prof. Janet McEl­ha­ney hield een in­spi­re­ren­de le­zing over in­fec­tie en im­mu­ni­teit bij ou­de­ren. Af­ge­no­men im­mu­ni­teit door ver­ou­de­ring van het im­muun­sys­teem (‘im­mu­no­se­nes­cen­ce’), co­mor­bi­di­teit en af­han­ke­lijk­heid kun­nen ou­de­ren vat­baar­der maken voor in­fec­ties en te­ge­lij­ker­tijd hun res­pons op vac­ci­na­tie ne­ga­tief beïnvloe­den. Daar­bij liet prof. Janet McEl­ha­ney juist zien dat de mor­bi­di­teit en mor­ta­li­teit als ge­volg van in­fec­tie­ziek­ten onder ou­de­ren sig­ni­fi­cant is. Zij il­lu­streer­de dit laat­ste aan de hand van di­ver­se kli­ni­sche casus en over­zichts­fi­gu­ren, waar­bij een toe­ne­men­de kwets­baar­heid en score op de zo­ge­he­ten ‘frail­ty index’ te­rug­ke­ren­de kern­be­grip­pen vorm­den. Ten slot­te be­sprak zij het grote be­lang van ef­fec­tie­ve­re vac­cins voor ou­de­ren, met een focus op vac­ci­na­tie voor in­flu­en­za en vari­cel­la­zos­ter­vi­rus.

Het pro­gram­ma werd op zeer ade­qua­te wijze voor­ge­ze­ten door dr. An­ne­miek van der Eijk en dr. Ann Vos­sen. Hun voor­zit­ter­schap ken­merk­te zich door leuke in­ter­ac­tie met de di­ver­se spre­kers en ac­tie­ve deel­na­me tij­dens de we­ten­schap­pe­lij­ke na­be­spre­kin­gen. Al met al was het een zeer ge­slaag­de dag met een zil­ve­ren rand­je.

Op 15 april 2017 over­leed op 81-​jarige leef­tijd Jan Cor­ne­lis de Jong. 

Velen zul­len zich de jaar­lijks te­rug­ke­ren­de voor­drach­ten van Jan de Jong her­in­ne­ren bij het toen­ma­li­ge RIV en bij de ja­nu­a­ri­ver­ga­de­ring van de Ne­der­land­se werk­groep Kli­ni­sche vi­ro­lo­gie, wan­neer hij het lo­pen­de in­flu­en­za­sei­zoen be­sprak. Weer of geen weer, in­flu­en­za in het land of niet, Jan wist er met zijn grote pre­ci­sie al­tijd een in­te­res­san­te le­zing van te maken.

Jan de Jong begon zijn stu­die schei­kun­de als ze­ven­tien­ja­ri­ge aan de Uni­ver­si­teit van Utrecht, waar hij later ook we­ten­schap­pe­lijk me­de­wer­ker werd aan het Mi­cro­bi­o­lo­gisch La­bo­ra­to­ri­um, met prof. dr. K.C. Win­k­ler als hoofd. In 1967 pro­mo­veer­de hij op het proef­schrift ´Groei-​ en af­ster­vings­ver­schijn­se­len bij vi­rus­sen van po­li­o­my­e­li­tis en ma­ze­len´. Samen met Win­k­ler pu­bli­ceer­de Jan in 1968 ´The in­ac­ti­va­ti­on of po­lio­vi­rus in ae­ro­sols´, als on­der­deel van zijn proef­schrift. Ook Win­k­ler had voor zijn stu­die ge­nees­kun­de op aan­drin­gen van zijn vader zich eerst be­kwaamd in de schei­kun­de maar was na zijn kan­di­daats­exa­men om­ge­zwaaid naar de ge­nees­kun­de.

Na een pe­ri­o­de als post­doc aan de Fa­cul­teit der Ge­nees­kun­de in Utrecht (1967 tot 1973) ver­trok Jan naar het toen­ma­li­ge RIV, waar hij hoofd werd van de af­de­ling Res­pi­ra­toi­re vi­rus­sen van het La­bo­ra­to­ri­um voor Vi­ro­lo­gie. Tot 1998 werk­te hij daar en hij ver­wierf zich grote ex­per­ti­se op het ter­rein van voor­al influenza-​ en adeno­vi­rus­sen. Met het adeno­vi­rus­werk begaf hij zich ook bui­ten het ter­rein van de res­pi­ra­toi­re vi­rus­sen, aan­ge­zien adeno­vi­rus­sen ook oo­g­in­fec­ties, gastro-​intestinale in­fec­ties, he­mor­ra­gi­sche cys­ti­tis en bij im­muun­ge­com­pro­mit­teer­de patiënten ern­sti­ge in­fec­ties in meer­de­re or­gaan­sys­te­men kun­nen geven. Zowel de adeno­vi­rus­se­ro­ty­pen 37, 38 en 40 en 41 (darm­pa­tho­ge­nen) als de adeno­vi­rus­sen 50 en 51 (voor­al bij im­muun­ge­com­pro­mit­teer­de per­so­nen) zijn voor het eerst be­schre­ven door Jan en zijn groep op het RIV, dat later RIVM werd.

On­danks de grote in­ter­na­ti­o­na­le waar­de­ring voor de suc­ces­vol­le influenza-​ en adenovirus-​gerelateerde werk­zaam­he­den van Jan, wer­den deze in de jaren ne­gen­tig niet meer als kern­ac­ti­vi­teit van het RIVM ge­zien. Dit leid­de ertoe dat Jan in 1998 met ver­vroegd pen­si­oen ging en zijn werk voort­zet­te bij het Na­ti­o­naal In­flu­en­za Cen­trum, dat nu is ge­sta­ti­o­neerd bij het de af­de­ling Vi­ro­lo­gie van het Eras­mus MC in Rot­ter­dam. Ge­lei­de­lijk ver­plaat­sten zijn on­der­zoeks­werk­zaam­he­den zich naar Vi­ro­cli­nics Bios­cien­ce B.V., een ´spin-​out´ van de af­de­ling Vi­ro­lo­gie.
In deze Rot­ter­dam­se tijd was Jan di­rect be­trok­ken bij de ont­dek­king van nieu­we res­pi­ra­toi­re vi­rus­sen en ver­an­der­de trans­mis­sie­pa­tro­nen van in­flu­en­za­vi­rus­sen. Het begon met het aan­to­nen van een avi­air in­flu­en­za A-​virus H5N1 in een trachea-​aspiraat van een drie jaar oud jon­ge­tje in Hong­kong, dat over­leed aan een acute in­flu­en­za­pneu­mo­nie, ARDS en met het syn­droom van Reye als ziek­te­beeld. Het aan­to­nen van een voor vo­gels hoog pa­tho­geen in­flu­en­za­vi­rus bij de mens was ge­heel on­ver­wacht en aan­lei­ding voor een vraag in het tijd­schrift Na­tu­re of dit een waar­schu­wing moest zijn voor een toe­kom­sti­ge pan­de­mie. Acht­tien men­sen ble­ken toen met het avi­ai­re H5N1-​virus be­smet, van wie er zes over­le­den. Het werd een aan­spo­ring tot in­ten­sie­ve mo­ni­to­ring van de epi­de­mi­o­lo­gie en de ver­schijn­se­len van avi­ai­re in­flu­en­za­vi­rus­in­fec­ties bij de mens.

In een pu­bli­ca­tie in 2001 in Na­tu­re Me­di­ci­ne kon mede door toe­doen van Jan’s inzet, de iso­la­tie wor­den be­schre­ven van een tot dan toe on­be­kend hu­maan res­pi­ra­toir virus, geïso­leerd uit jonge kin­de­ren met ern­sti­ge lucht­weg­in­fec­ties: het in­mid­dels alom be­ken­de hu­ma­ne metapneumo-​virus. Ook werk­te Jan mee aan het ty­pe­ren van een nieuw co­ro­na­vi­rus dat in 2004 kon wor­den aan­ge­toond bij hu­ma­ne res­pi­ra­toi­re in­fec­ties. Kort­om, Jan was na zijn pen­si­oen een ge­heel nieu­we en zeer suc­ces­vol­le carrière ge­start in Rot­ter­dam als ont­dek­ker van res­pi­ra­toi­re vi­rus­sen van de mens.

In 2013 gaf Jan een aan­tal van 28 pu­bli­ca­ties op, ter­wijl dit vol­gens Pub­Med 137 zou moe­ten zijn. Na zijn pen­si­oen­ge­rech­tig­de leef­tijd zijn in to­taal 50 pu­bli­ca­ties ver­sche­nen, waar­van Jan au­teur of mede-​auteur was. Dit is een van de vele voor­beel­den van zijn be­schei­den­heid, die niet ge­speeld was. Ook uit de door hem op­ge­ge­ven lijst van lid­maat­schap­pen blijkt niet dat Jan in de in­ter­na­ti­o­na­le vi­ro­lo­gi­sche we­reld zeer werd ge­res­pec­teerd van­we­ge zijn ex­per­ti­se op het ge­bied van res­pi­ra­toi­re vi­rus­sen. Jan rap­por­teer­de aan de WHO, was lid van het Eu­ro­pean In­flu­en­za Sur­veil­lan­ce Net­work van het Eu­ro­pean CDC en van de Adeno­vi­ri­dae Study Group van het In­ter­na­ti­o­nal Com­mit­tee on Taxo­mo­ny of Vi­ruses. Een laat­ste pu­bli­ca­tie met Jan als co-​auteur ver­scheen in 2014 in Sci­en­ce met als titel ´An­ti­bo­dy lands­ca­pes after in­flu­en­za virus in­fec­ti­on or vac­ci­na­ti­on´.

Met al zijn be­schei­den­heid was Jan zeer vast­hou­dend en het was niet een­vou­dig om hem van me­ning te laten ver­an­de­ren. Daar­voor moest je met steek­hou­den­de ar­gu­men­ten en van goede huize komen.

Jans be­lang­stel­lin­gen ging niet uit­slui­tend uit naar de vi­ro­lo­gie. Je kon hem ook in het Con­cert­ge­bouw te Am­ster­dam te­gen­ko­men, op het Mu­se­um­p­lein, of op weg van het Rijks­mu­se­um naar het Ste­de­lijk Mu­se­um. Een eet­af­spraak bij zijn In­di­a­se ´stam­res­tau­rant´ in Gouda werd stee­vast voor­af­ge­gaan door een ´gui­ded tour´ langs alle his­to­ri­sche ge­bou­wen van zijn stad.

Vi­ro­lo­gi­sche con­gres­sen in veel­al exo­ti­sche oor­den wer­den nauw­ge­zet ge­pland met zus Cora, om er na af­loop de cul­tuur ´op te snui­ven´.

Zijn brede be­lang­stel­ling be­sloeg po­li­tiek, ge­schie­de­nis en fi­lo­so­fi­sche on­der­wer­pen, voor sport had hij geen grote in­te­res­se. Fa­meus was zijn vraag “Heb je één mi­nuut­je voor mij?”. Dan wist je dat je de ko­men­de an­der­half uur met Jan in ge­sprek en dis­cus­sie zou zijn.

Kort­om, met zijn wei­nig op­val­len­de ge­stal­te en spreek­woor­de­lij­ke be­schei­den­heid is ons een mar­kant en eru­diet per­soon, col­le­ga en vriend ont­val­len die grote spo­ren in de vi­ro­lo­gie heeft na­ge­la­ten.

Ge­rard van Door­num en Ab Os­ter­haus

In de­cem­ber 2016 / ja­nu­a­ri 2017 heeft voor de eer­ste keer de cur­sus “Op­ti­ma­li­sa­tie van an­ti­mi­cro­biële the­ra­pie door mid­del van PK/PD” plaats­ge­von­den. Het doel van deze cur­sus was cur­sis­ten in­zicht geven in far­ma­co­ki­ne­ti­sche en far­ma­co­dy­na­mi­sche ei­gen­schap­pen van an­ti­bi­o­ti­ca. Ge­du­ren­de de zes­daag­se cur­sus in Lun­te­ren gin­gen de do­cen­ten – prof. Johan Mou­t­on, dr. Anouk Mul­ler en me­vrouw Femke de Velde – in op alle fa­cet­ten van PK/PD. De vol­gen­de on­der­wer­pen zijn be­spro­ken:

• ba­sis­far­ma­co­ki­ne­tiek;
• de ra­ti­o­na­le voor de ver­schil­len­de farmaco-​dynamische in­di­ces van antibiotica-​groepen;
• het vast­stel­len van breek­pun­ten;
• het ont­staan van re­sis­ten­tie onder an­ti­bi­o­ti­ca;
• het do­se­ren van an­ti­bi­o­ti­ca bij be­paal­de re­sis­ten­tie­me­cha­nis­men;
• de wer­king van bèta­lac­ta­ma­serem­mers;
• het ef­fect van com­bi­ne­ren van ver­schil­len­de an­ti­bi­o­ti­ca;
• het mo­del­le­ren op po­pu­la­tie­ni­veau;
• over­we­gin­gen voor the­ra­peu­tic drug mo­ni­to­ring;
• in­tra­the­ca­le toe­die­ning van an­ti­bi­o­ti­ca;
• het ef­fect van patiënten­ka­rak­te­ris­tie­ken als obe­si­tas, sep­sis en he­mo­di­a­ly­se op farmaco-​kinetiek.

Cur­sus­op­zet

Het cur­sus­ma­te­ri­aal om­vat­te ook een the­o­re­tisch hand­boek, een on­li­ne­cur­sus PK/PD en do­cu­men­ta­tie van di­ver­se stu­dies. De cur­sus werd af­ge­slo­ten met een exa­men. De deel­ne­men­de AIOS me­di­sche mi­cro­bi­o­lo­gie en artsen-​microbioloog heb­ben hand­vat­ten ge­kre­gen waar­mee zij do­se­rin­gen van en de keuze voor an­ti­bi­o­ti­ca op ra­ti­o­ne­le gron­den kun­nen aan­pas­sen in spe­ci­fie­ke si­tu­a­ties.

Con­clu­sie

De cur­sus bood een goede af­wis­se­ling tus­sen the­o­rie, (reken)op­drach­ten en luch­ti­ge­re on­der­wer­pen zoals quiz­vra­gen in de avon­den. En­ke­le ver­be­ter­sug­ges­ties daar­ge­la­ten vin­den de cur­sis­ten de cur­sus een ver­rij­king voor het hui­di­ge cur­ri­cu­lum me­di­sche mi­cro­bi­o­lo­gie. AIOS en an­de­re artsen-​microbioloog zou­den moe­ten over­we­gen deze leer­za­me cur­sus te vol­gen. Het is de in­ten­tie van de cur­sus­or­ga­ni­sa­tie om de cur­sus jaar­lijks te or­ga­ni­se­ren.

PRO­MO­TIES

16 ja­nu­a­ri 2017 - B.E. Ferro Ramos
Stra­te­gies to im­pro­ve tre­at­ment of non­tu­ber­cu­lous my­co­bac­te­ri­al di­sea­se
Pro­mo­to­res: prof. J.W. Mou­t­on, prof. D. van Soo­lin­gen
Co­pro­mo­tor: dr. J. van Ingen
Rad­bou­dumc Nij­me­gen, afd. Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie. Eras­mus MC, afd. Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie & In­fec­tie­ziek­ten. RIVM, Bilt­ho­ven. Nij­me­gen In­sti­tu­te for In­fec­ti­on, In­flam­ma­ti­on and Im­mu­ni­ty.

13 fe­bru­a­ri 2017 - M. Fer­dous
Shiga toxin-​producing Es­che­ri­chia coli (STEC) from Hu­mans in the Ne­ther­lands
Pro­mo­tor: prof. dr. A.W. Frie­d­rich
Co­pro­mo­tor: dr. J.W.A. Ros­sen
UMC Gro­nin­gen, afd. Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie en In­fec­tie­pre­ven­tie.

17 fe­bru­a­ri 2017 - A. Ceniceros-​Medran
Bac­te­ri­al na­tu­ral pro­ducts: Pre­dic­ti­on, re­gu­la­ti­on and charac­te­ri­za­ti­on of bi­o­syn­the­tic gene clus­ters in Ac­ti­no­bac­te­ria
Pro­mo­tor: prof. dr. L. Dijk­hui­zen
Co­pro­mo­tor: dr. M. Pet­rus­ma
Rijks­uni­ver­si­teit, afd. Mi­cro­biële Fy­si­o­lo­gie. Gro­nin­gen Bi­o­mo­le­cu­lar Sci­en­ces and Bi­o­tech­no­lo­gy In­sti­tu­te.

17 maart 2017 - E. Lan­jouw
Ch­la­my­dia tra­cho­ma­tis: Cli­ni­cal, bac­te­ri­al, and host as­pects of a si­lent love bug
Pro­mo­tor: prof. dr. S.A. Morré
Co­pro­mo­to­res: dr. S. Ou­burg en dr. J. Spaar­ga­ren
VUmc Am­ster­dam, afd. Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie en In­fec­tie­pre­ven­tie.

24 maart 2017 - R. Boer­ma
Pre­ven­ti­on, sup­pres­si­on, and re­sis­tan­ce: An­ti­re­tro­vi­ral tre­at­ment for child­ren with HIV in sub-​Saharan Af­ri­ca
Pro­mo­to­res: prof. dr. T.F. Rinke de Wit, prof. dr. M. Boele van Hens­broek
Co­pro­mo­to­res: dr. J.C.J. Calis, dr. K.C.E. Si­ga­loff
AMC Am­ster­dam, afd. In­wen­di­ge Ge­nees­kun­de en afd. Kin­der­ge­nees­kun­de.
Sec­tie In­fec­tie­ziek­ten, Tro­pi­sche Ge­nees­kun­de en Aids.

30 maart 2017 - I.M.L. Ahout
De­ter­mi­nants of di­sea­se se­ve­ri­ty in child­ren with viral lower res­pi­ra­to­ry tract in­fec­ti­ons
Pro­mo­to­res: prof. dr. R. de Groot (eme­ri­tus) en prof. dr. P.W.M. Her­mans
Co­pro­mo­to­res: dr. J.G. Fer­wer­da en dr. M.I. de Jonge
Rad­bou­dumc Nij­me­gen, La­bo­ra­to­ri­um Kin­der­ge­nees­kun­de In­fec­tie­ziek­ten.

29 mei 2017 - K. Kui­pers
Strep­to­coc­cus pneu­mo­ni­ae car­ria­ge, the im­pact of in­tra­na­sal vac­ci­na­ti­on and mu­co­sal im­mu­ni­ty
Pro­mo­tor: prof. dr. R. de Groot (eme­ri­tus)
Co­pro­mo­tor: dr. M.I. de Jonge
Rad­bou­dumc Nij­me­gen, La­bo­ra­to­ri­um Kin­der­ge­nees­kun­de In­fec­tie­ziek­ten.

8 juni 2017 - N. Lan­ge­beek
Tre­at­ment Ad­he­ren­ce, He­alth Re­la­ted Qua­li­ty of life and Aging in HIV-1 in­fec­ted pa­tients
Pro­mo­to­res: prof. dr. M.A.G. Spran­gers, prof. dr. P. Reiss
Co­pro­mo­tor: dr. P.T. Nieuw­kerk
AMC Am­ster­dam, afd. In­wen­di­ge Ge­nees­kun­de en afd. Me­di­sche Psy­cho­lo­gie Sec­tie In­fec­tie­ziek­ten, Tro­pi­sche Ge­nees­kun­de en Aids.

9 juni 2017 -A. de Sousa Bor­ges
Come out and play. Ex­plo­ring bac­te­ri­al cell wall syn­the­sis and cell di­vi­si­on
Pro­mo­to­res: prof. dr. D.J. Schef­fers en prof. dr. A.J.M. Dries­sen
Rijks­uni­ver­si­teit Gro­nin­gen, afd. Mo­le­cu­lai­re Mi­cro­bi­o­lo­gie. Gro­nin­gen Bi­o­mo­le­cu­lar Sci­en­ces and Bi­o­tech­no­lo­gy In­sti­tu­te.

20 juni 2017 - J.W. Swierstra
An­ti­bi­o­tics and host res­pon­ses in the pa­tho­ge­ne­sis of Stap­hy­lo­coc­cus au­re­us in­fec­ti­on
Pro­mo­tor: prof. dr. H.A. Ver­brugh (eme­ri­tus)
Co­pro­mo­tor: dr. W.J.B. van Wamel
Eras­mus MC Rot­ter­dam, afd. Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie & In­fec­tie­ziek­ten.

26 juni 2017 - ing. G.C.A.M. Bok­ken
Con­cur­rent mo­ni­to­ring of Tri­chi­nel­la and Toxo­plas­ma in­fec­ti­ons in pigs from con­trol­led hou­sing sys­tems
Pro­mo­tor: prof. dr. F. van Kna­pen (eme­ri­tus)
Co­pro­mo­tor: dr. A.A. Berg­werff
Uni­ver­si­teit Utrecht, Fa­cul­teit Dier­ge­nees­kun­de. In­sti­tu­te for Risk As­sess­ment Sci­en­ces (IRAS).

5 juli 2017 - M.K. Bo­mers
A whiff of C-​diff: using scent de­tec­ti­on to dia­gno­se Clos­tri­di­um dif­fi­ci­le in­fec­ti­on
Pro­mo­to­res: prof. dr. Y.M. Smul­ders, prof. dr. C.M.J.E. Vandenbroucke-​Grauls
Co­pro­mo­tor: dr. M.A. van Agt­mael
VUmc Am­ster­dam, af­de­ling In­ter­ne Ge­nees­kun­de en afd. Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie en In­fec­tie­pre­ven­tie.

ORA­TIE

24 mei 2017 - Prof. dr. B.N.M. Sinha
Hoog­le­raar met leer­stoel Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie, in het bij­zon­der Mi­cro­biële Pa­tho­ge­ne­se en The­ra­pie
Titel ora­tie: “Focus by Di­ver­si­fi­ca­ti­on”
UMC Gro­nin­gen, afd. Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie.

PRO­MO­TIES

8 ja­nu­a­ri 2019 -I.E.A. Wij­ting
HIV Tre­at­ment Stra­te­gies, The Role of In­te­gra­se Strand Trans­fer In­hi­bi­tors

Pro­mo­tor: prof. dr. A. Ver­bon
Co­pro­mo­to­ren: dr. B.J.A. Rijn­ders en dr. C. Rokx
Eras­mus MC Rot­ter­dam, afd. Me­di­sche
Mi­cro­bi­o­lo­gie & In­fec­tie­ziek­ten en
afd. In­ter­ne Ge­nees­kun­de/Sec­tie In­fec­tie­ziek­ten

6 fe­bru­a­ri 2019 - M. Ruiz Silva
In­na­te im­mu­ne res­pon­se to den­gue and
chi­kun­gu­nya virus (co-)in­fec­ti­ons

Pro­mo­tor: prof. dr. J.M. Smit
Co­pro­mo­tor: dr. I.A. Rodenhuis-​Zybert
UMC Gro­nin­gen, afd. Me­di­sche Mi­cro­bi­o­lo­gie
& In­fec­tie­pre­ven­tie

25 fe­bru­a­ri 2019 - A. Soi­bel­mann Glock Lo­ren­zo­ni
De­vel­o­ping a tool set to in­ves­ti­ga­te an­ti­mi­cro­bi­al mode of ac­ti­on in a phy­to­pa­tho­gen

Pro­mo­to­ren: prof. dr. D.J. Schef­fers
en prof. dr. A.J.M. Dries­sen
Rijks­uni­ver­si­teit Gro­nin­gen, Mo­le­cu­lai­re
Mi­cro­bi­o­lo­gie.
Gro­nin­gen Bi­o­mo­le­cu­lar Sci­en­ces
and Bi­o­tech­no­lo­gy In­sti­tu­te

17 april 2019 - I.L.A. Bo­de­wes
In­ter­fe­ron in Sjögren's syn­dro­me and other
sys­te­mic au­toim­mu­ne di­sea­ses:
a dri­ver of di­sea­se pa­tho­ge­ne­sis and po­ten­ti­al
tre­at­ment tar­get

Pro­mo­to­ren: prof. dr. M.A. Ver­snel
en prof. dr. mr. P. Kat­sikis
Eras­mus MC Rot­ter­dam, afd. Im­mu­no­lo­gie

13 juni 2019 - Wing Ho Man
Res­pi­ra­to­ry in­fec­ti­ons and the upper res­pi­ra­to­ry tract mi­cro­bi­o­me

Pro­mo­to­ren: prof. dr. E.A.M. San­ders
en prof. dr. D. Bo­gaert
Co­pro­mo­tor: dr. M.A. van Hou­ten
UMC Utrecht, afd. Kin­der­ge­nees­kun­de. Uni­ver­si­ty of Edin­burgh

ORA­TIE 

12 april 2019 -
Prof. dr. A.M.C. van Ros­sum
‘Wie het klei­ne eert’

Ora­tie van prof. dr. A.M.C. van Ros­sum,
hoog­le­raar Kin­der­ge­nees­kun­de
met leer­op­dracht Kin­der­ge­nees­kun­de,
in het bij­zon­der In­fec­tie­ziek­ten,
Eras­mus MC Rot­ter­dam, afd. Kin­der­ge­nees­kun­de